综述：靶向药物递送至人体呼吸道的成就与挑战：在传统方法与新型建模技术之间架起桥梁，以满足临床需求

《Journal of Aerosol Science》：Achievements and challenges of targeted drug delivery to a human respiratory tract: Bridging traditional and novel approaches to modelling and clinical needs

靶向药物递送在呼吸道疾病治疗中的应用进展，涵盖递送系统（如脂质纳米颗粒、干粉吸入器）、药物粒径与呼吸动力学（频率、流速）对肺沉积的影响，以及分子动力学模型在气溶胶传热蒸发和运动模拟中的创新应用。

　　近年来，针对人类呼吸道的靶向药物输送技术取得了显著进展，同时仍然面临诸多挑战。这项研究对过去、现在以及未来可能采用的靶向药物输送方法进行了全面分析，特别关注了药物优先级及其输送方式的确定。文章还介绍了在靶向药物输送领域取得的药理学、实验和理论上的突破，其中理论研究部分强调了当前可用于分析药物输送过程的理论工具，以及那些最初为其他应用领域（如工程学）开发，但可能适用于呼吸道药物输送研究的模型。例如，全拉格朗日方法和最近开发的单组分与多组分、球形与非球形液滴或气溶胶加热与蒸发模型，均被纳入讨论范围。此外，分子动力学方法在模拟气溶胶行为、加热和蒸发过程中的应用也得到了重点介绍。

呼吸道疾病，如支气管哮喘（BA）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）和职业性肺病，是全球导致发病率和死亡率的主要原因之一。根据2017年的全球疾病负担研究，超过5亿人患有慢性呼吸道疾病，其中COPD患者占3.92%，BA患者占3.57%。这些疾病在高收入国家的患病率最高，达到10.6%，而在撒哈拉以南非洲和南亚地区则最低，分别为5.1%和5.5%。因此，针对这些疾病的治疗手段的优化显得尤为重要。吸入疗法作为治疗呼吸道疾病的基石，其优势在于能够实现药物在局部区域的精准作用，从而减少全身性副作用。然而，吸入疗法的效果受到多种因素的影响，包括药物特性、设备设计以及患者自身的呼吸模式等。

吸入疗法的有效性取决于药物在呼吸道中的沉积效率，而沉积效率又受到多种物理和生理因素的制约。呼吸道的结构决定了气溶胶在肺部中的平均流速以及肺部暴露的颗粒总数。呼吸频率影响气溶胶在肺部的停留时间，进而影响重力沉积和扩散沉积的概率。较低的通气速率会增加气溶胶在支气管区域的沉积，而较高的通气速率则会使其更多地沉积在气管区域。此外，呼吸模式还决定了不同大小的气溶胶颗粒如何在呼吸道中分布。呼吸频率主要影响直径在10^?7米左右的小颗粒，而通气速率（由呼吸频率和潮气量共同决定）则对较大颗粒的沉积起主导作用。研究表明，随着体力活动的增加，超细气溶胶（直径在0.005至0.1微米之间）在肺泡区域的沉积率在成人中提高了70%，在儿童中则提高了40%。相比之下，直径大于0.1微米的气溶胶颗粒更倾向于沉积在肺部以外的区域，如鼻腔、口腔和喉部。

当前，常见的药物输送系统包括压力定量吸入器（pMDIs）、干粉吸入器（DPIs）、软雾吸入器和雾化器。这些设备的设计和性能直接影响药物在呼吸道中的沉积效率。尽管吸入器技术不断进步，但靶向药物输送仍然面临诸多挑战，包括设备设计的复杂性、药物本身的物理化学性质，以及呼吸道解剖和生理屏障的影响。研究显示，某些吸入器存在较高的使用错误率，尤其是pMDIs和DPIs。这表明，除了改进设备设计，还需要加强对患者的教育，以确保正确的使用方法。因此，理想的吸入器应具备高效的肺部沉积能力，并且易于使用、可靠且价格合理。同时，智能吸入器的出现为解决这一问题提供了新的可能性，这些设备能够提供治疗监测和反馈，帮助用户纠正不当的吸入技术。

为了提高吸入疗法的效果，研究人员不断探索新的药物配方、输送方法以及物理化学性质的优化。例如，研究已证实，通气速率、表面张力和粘度等因素对气溶胶输送效率有重要影响。这些因素的控制有助于提高药物在目标区域的沉积率，从而增强治疗效果。此外，新的雾化技术，如喷射式、超声波式和网式雾化器，也在不断被开发和应用，以改善液滴的分布效果。这些技术的进展为靶向药物输送提供了更多可能性，尤其是在提高药物在肺部沉积的均匀性和可控性方面。

在靶向药物输送的研究中，理论模型的发展同样不可忽视。这些模型不仅帮助科学家理解药物在呼吸道中的行为，还为优化药物输送策略提供了重要依据。例如，全拉格朗日方法被用于分析气溶胶在呼吸道中的运动轨迹，而近年来开发的多组分和非球形液滴/气溶胶模型则能够更准确地模拟复杂环境下药物的沉积过程。这些模型的建立依赖于对气溶胶物理特性和化学成分的深入研究，同时也需要结合实验数据进行验证。分子动力学方法在模拟气溶胶的动态行为、加热过程和蒸发行为方面展现出独特的优势，为理解药物在呼吸道中的行为提供了新的视角。

尽管靶向药物输送技术取得了诸多进展，但仍然存在一些未解决的问题。例如，如何在不同患者群体中实现最佳的药物沉积效果，如何提高吸入器的使用效率，以及如何在复杂生理条件下优化药物输送策略，都是当前研究的重点。此外，药物的优先级选择也是一项关键任务，需要综合考虑疾病类型、药物作用机制以及患者的个体差异。在某些情况下，特定药物可能更适合通过吸入方式输送，而在其他情况下，可能需要结合其他给药途径以达到最佳治疗效果。

随着科技的进步，新的药物输送技术正在不断涌现。例如，近年来在吸入疫苗领域取得的突破，如mRNA疫苗和载体疫苗，为呼吸道疾病的预防和治疗提供了新的思路。mRNA疫苗利用人体自身的机制合成抗原，从而激发免疫反应，这一技术在新冠疫情期间得到了广泛应用。同时，载体疫苗如Ad5-nCoV，也显示出良好的安全性和免疫原性，与肌肉注射相比，其在呼吸道中的沉积效果也得到了验证。此外，研究还探讨了新型输送技术，如PACE-mRNA聚体复合物和基于微流控技术的微球气溶胶，这些技术有望进一步提高药物在呼吸道中的沉积效率。

总体而言，靶向药物输送技术的发展不仅依赖于设备和药物的创新，还需要对呼吸道生理学、气溶胶动力学以及药物在复杂环境中的行为进行深入研究。未来的靶向药物输送策略可能会更加注重个性化和精准化，以适应不同患者的生理特征和疾病需求。同时，随着对呼吸道疾病认识的不断加深，新的药物输送方法和优化策略也将不断被开发和应用，为提高治疗效果和患者生活质量做出更大贡献。