新型抗幽门螺杆菌候选药物Olorofim的杀菌机制与靶点探索

《The Journal of Antibiotics》：Olorofim, a potential novel drug candidate against Helicobacter pylori infection

本研究针对幽门螺杆菌（H. pylori）感染率居高不下且抗生素耐药性问题日益严峻的现状，评估了靶向真菌的二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）抑制剂Olorofim（F901318）的抗H. pylori潜力。结果表明，Olorofim对标准株及多重耐药株均表现出强效杀菌活性（MIC：0.075–0.625?μg?mL?1），且对真核细胞及其他细菌无毒性。虽然序列比对提示H. pylori的DHODH并非其作用靶点，但该药物仍展现出对抗耐药菌感染的临床转化前景。

　　

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）感染全球流行，可引发消化性溃疡和胃癌。随着抗生素耐药率攀升，现有治疗方案面临挑战。本研究探索了奥罗芬（Olorofim，F901318）——一种原用于抑制烟曲霉（Aspergillus fumigatus）的二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）抑制剂——对抗H. pylori的潜力。研究人员测定了奥罗芬对H. pylori标准株及三株多重耐药菌的最小抑菌浓度（MIC），并通过液体与固体培养评估其杀菌性质。同时，该药物对其他细菌及真核细胞的毒性也被系统检验。采用底物还原法检测奥罗芬对DHODH酶活性的影响，并通过序列比对分析H. pylori与烟曲霉DHODH的氨基酸异同。结果显示，奥罗芬对H. pylori标准株和多重耐药株的MIC介于0.075至0.625?μg?mL^?1，且具明确杀菌效果。其对其他细菌无显著毒性，对真核细胞亦安全。然而，重组H. pylori DHODH酶活性并未被奥罗芬抑制，序列比对进一步发现烟曲霉DHODH中四个关键药物结合残基在H. pylori中并不保守。综上，奥罗芬对H. pylori展现出强烈杀菌作用，有望成为治疗耐药感染的新候选药物，但其分子靶点可能并非H. pylori的DHODH酶。