STAT4基因多态性（rs11889341、rs10181656、rs7574865）与伊拉克人群类风湿关节炎易感性的关联分析

本研究旨在探讨STAT4基因多态性（rs11889341、rs10181656、rs7574865）与伊拉克人群类风湿关节炎（RA）易感性的关联。研究人员采用病例对照设计，通过Tetra-ARMS技术进行基因分型，并结合临床参数分析。结果显示，特定基因型（如rs11889341的CC型、rs10181656的GG型、rs7574865的TT型）与RA风险显著相关，且部分多态性与家族史、RF和Anti-CCP存在关联。该研究为STAT4基因在RA发病中的种族特异性作用提供了新证据，对RA的早期预警和个体化诊疗具有重要意义。

　　

在医学的广阔天地中，自身免疫性疾病一直是一个复杂而棘手的难题，其中，类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）作为一种慢性、炎症性的自身免疫性疾病，严重影响全球数百万人的生活质量。它的特征是对手、足等小关节的侵袭，导致疼痛、肿胀、僵硬，甚至关节畸形和功能丧失。尽管其全球患病率约为0.5-1%，但不同种族和地域间存在着显著差异，例如在北美原住民社区可高达5-6%，这提示遗传背景在疾病发生中扮演着关键角色。目前认为，RA的发病是遗传因素和环境因素共同作用的结果。在遗传因素中，除了众所周知的人类白细胞抗原（Human Leukocyte Antigen, HLA）基因外，越来越多的非HLA基因也被发现与RA易感性相关，信号转导和转录激活因子4（Signal Transducer and Activator of Transcription 4, STAT4）基因便是其中之一。

STAT4基因位于人类2号染色体上，它编码的转录因子在免疫应答中起着核心作用。当白细胞介素（Interleukin, IL）-12、IL-23、IL-27以及I型干扰素（IFN-α/β）等细胞因子与其受体结合后，会激活STAT4。激活的STAT4发生磷酸化、二聚化，并转移到细胞核内，调控下游靶基因的转录，进而影响辅助性T细胞1（Th1）和Th17细胞的分化。而Th1和Th17细胞及其产生的促炎细胞因子（如IFN-γ和IL-17）被认为是驱动RA慢性炎症和关节破坏的重要推手。因此，STAT4基因的功能异常很可能参与RA的发病过程。科学家们已经发现，STAT4基因内含子区域的几个特定的单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism, SNP），包括rs11889341、rs10181656、rs7574865和rs8179673，与多种自身免疫性疾病，尤其是RA的易感性相关。然而，这些关联性在不同人群（如欧洲、亚洲、美洲人群）中的研究结果并不完全一致，存在种族差异性。那么，在伊拉克这一中东地区人群中，STAT4基因多态性与RA的关联又是如何呢？这对于理解RA的全球遗传图谱和实现精准医疗至关重要。为此，由Dawood Ali Salim Dawood、Anwar Madlool Al-janabi、Rana Talib Al-Muswie、Lee Suan Chua、U.A. Al?Sari和Samer Alwazni组成的研究团队在《Journal of Genetic Engineering and Biotechnology》上发表了一项研究，旨在填补这一空白。

为了回答上述问题，研究人员开展了一项精心设计的病例对照研究。他们从伊拉克瓦西特省Al Karama教学医院的风湿免疫科门诊招募了325名RA患者和325名性别匹配的健康对照者。研究获得了当地伦理委员会的批准，并遵循了赫尔辛基宣言的原则。研究人员收集了所有参与者的临床资料，包括年龄、性别、疾病持续时间、家族史，以及类风湿因子（Rheumatoid Factor, RF）、抗环瓜氨酸肽（Anti-Cyclic Citrullinated Peptide, Anti-CCP）抗体、C反应蛋白（C-Reactive Protein, CRP）和血沉（Erythrocyte Sedimentation Rate, ESR）等实验室指标。此外，还评估了肿胀关节数、压痛关节数、28个关节疾病活动度评分（Disease Activity Score in 28 joints, DAS28）以及健康评估问卷残疾指数（Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI）来全面评估患者的病情。

本研究的关键技术方法主要包括：从外周血中提取基因组DNA；针对STAT4基因的三个SNP位点（rs11889341, rs10181656, rs7574865），专门设计引物并采用四引物扩增受阻突变体系（Tetra Amplification Refractory Mutation System, Tetra-ARMS）PCR技术进行基因分型；最后利用SPSS统计软件，通过卡方检验、逻辑回归分析等方法，评估基因型、等位基因频率与RA风险及其临床参数之间的关联性。

3.1. 基本特征

研究共纳入325例RA患者和325例健康对照，统计检验效能（1-β）高达0.9999997。患者组的平均年龄为66.556 ± 11.821岁，显著高于对照组的45.000 ± 12.357岁。在患者中，RF阳性者占45.5%，阴性者占54.5%，两者无显著差异（P = 0.1）。而Anti-CCP阳性患者比例高达76%，显著高于阴性者（24%， P < 0.001）。同时，有RA家族史的患者比例（81.2%）也显著高于无家族史者（18.8%， P < 0.001），这提示遗传因素在伊拉克RA患者中可能占有重要地位。

3.2. STAT4基因多态性基因型模型与RA风险的关联

对三个SNP位点的基因型分析显示，病例组和对照组的所有基因型分布均符合哈迪-温伯格平衡（Hardy-Weinberg Equilibrium），表明样本具有群体代表性。

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  rs11889341: 分析显示，该位点的CC基因型和C等位基因在RA患者中的频率（38.5%, 60.1%）显著高于健康对照（23.1%, 46%），其优势比（Odds Ratio, OR）分别为2.85和1.7，表明CC基因型和C等位基因是RA的危险因素。相反，TT基因型和T等位基因在对照组中频率更高（31.1%, 54%），OR值小于1，提示其可能具有保护作用。显性模型（CT+TT vs CC）和隐性模型（TT vs CC+CT）的分析也均显示出显著差异。
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  rs10181656: 该位点的GG基因型和G等位基因在患者组中的频率（24.9%, 47.4%）显著高于对照组（15.4%, 39.5%），其OR值分别为0.51和1.3，表明GG基因型和G等位基因是RA的危险因素。隐性模型（GG vs CC+CG）也显示出显著关联。
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  rs7574865: 在该位点，虽然共显性模型下各基因型频率在两组间无显著差异，但隐性模型（TT vs GG+TG）分析显示，TT基因型与RA风险显著相关（OR = 0.68）。等位基因分析发现，T等位基因在患者中频率更高（49.7% vs 44.0%, OR = 1.2），提示T等位基因可能是风险因素。

3.3. 基因型在临床参数中的分布

研究人员进一步分析了STAT4基因多态性与RA患者临床指标的关系。

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  rs11889341: CC基因型与阳性家族史和Anti-CCP阳性显著相关；而TT基因型则与RF阳性显著相关。这表明该SNP的不同基因型可能与RA的不同临床亚型或特征有关。
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  rs7574865: TT基因型与RF阳性和Anti-CCP阳性显著相关；而GG基因型则与阳性家族史显著相关。这同样提示该位点多态性可能影响RA的临床表现和血清学特征。
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  rs10181656: 该位点的基因型与所分析的任何临床参数均未发现显著关联。

本研究的结果与全球许多其他人群的研究有相似之处，但也存在差异。例如，在韩国、中国西北部汉族、波兰等人群中的研究也证实了STAT4基因多态性，特别是rs7574865，与RA风险相关。然而，在土耳其人群中的一项研究却未发现rs7574865和rs10181656与RA易感性有关。这些不一致的结果恰恰凸显了在不同种族和地域人群中验证遗传关联的重要性。本研究首次在伊拉克人群中系统评估了STAT4基因这三个SNP与RA的关联，并发现了其与家族史、RF和Anti-CCP等重要临床指标的特定关联，为RA的遗传异质性提供了新的证据。

从生物学机制上看，STAT4基因的风险等位基因可能通过增强STAT4 mRNA/蛋白的表达，放大IL-12、IL-23和IFN-α/β下游的信号传导，从而促进Th1和Th17细胞分化，增加IFN-γ和IL-17等促炎细胞因子的产生。这一系列反应会驱动滑膜炎、自身抗体产生和破骨细胞生成，最终导致关节损伤。由于这些SNP位于基因的内含子区域，它们可能通过影响基因的剪接过程或其他转录后调控机制来影响STAT4基因的功能。

综上所述，这项发表在《Journal of Genetic Engineering and Biotechnology》上的研究有力地表明，在伊拉克人群中，STAT4基因的rs11889341、rs10181656和rs7574865多态性与类风湿关节炎的易感性显著相关。其中，rs11889341的CC基因型和C等位基因、rs10181656的GG基因型和G等位基因、以及rs7574865的TT基因型和T等位基因可能是RA的危险因素。更重要的是，rs11889341和rs7574865的多态性还与家族史、RF和Anti-CCP等临床特征相关，这提示它们可能参与塑造了RA特定的临床表现。这项研究不仅增进了我们对RA遗传基础的理解，特别是强调了遗传背景的种族特异性，而且为未来在伊拉克乃至中东地区开展RA的早期风险预测、个体化治疗策略以及开发新的靶向药物提供了重要的遗传学依据。研究者也建议，未来需要更大样本量和更多种族人群的研究来进一步验证这些发现。