围产期低剂量咖啡因摄入对子代甲状腺功能的性别与年龄依赖性影响

《The Journal of Nutritional Biochemistry》：Low Perinatal Caffeine Intake Alters Offspring Thyroid Function in a Sex- and Age-Dependent Manner

本研究通过动物模型揭示，围产期低剂量咖啡因摄入（相当于人类250mg/天）会通过改变甲状腺激素（TH）合成与代谢关键基因（如Tshr、Nis、Tpo、Duox、Nox2、Dio1）的表达，引发子代垂体-甲状腺轴（HPT轴）的时空适应性改变，导致甲状腺功能出现性别与年龄依赖性的异常，为DOHaD理论提供了新证据。

　　

亮点

围产期低咖啡因暴露以性别和年龄依赖性方式促进后代甲状腺功能的适应性改变

引言

代谢和内分泌疾病发病率的增加与近期及早期环境因素有关，特别是生命早期阶段[1]。这是对母亲习惯敏感的时期，表观遗传机制会引发一系列复杂的适应性变化，对后代健康产生短期和长期影响，这与健康与疾病发育起源（DOHaD）概念相符[2]。有趣的是，许多这些适应性变化取决于个体的年龄和性别。

实验设计

实验程序获得了里约热内卢州立大学生物学研究所动物护理伦理委员会的批准（CEUA/026/2019），符合巴西法律第11.794/2008号[37]。实验设计遵循ARRIVE指南[38]。因此，动物被饲养在受控温度（23 ± 2 °C）和明暗循环（早上7点开灯，晚上7点关灯）的房间内。动物可自由饮水和获取饲料（Nuvilab）。

咖啡因对母体甲状腺功能的影响

母体咖啡因摄入在哺乳期结束时导致母鼠TSH水平降低（-75%；p<0.05）（图1B），并且母鼠甲状腺质量有减少的趋势（p=0.06）（图1A）。尽管血浆指标有这些变化，但咖啡因暴露的母鼠在甲状腺形态（图2）或与甲状腺激素（TH）合成相关的许多评估基因的mRNA表达方面并未显示出显著变化（图3）。然而，咖啡因暴露的母鼠TSH受体（TSH-R）表达有降低的趋势（p=0.06）（图3A）。

围产期咖啡因对出生时和断奶时后代甲状腺功能的影响

出生时，咖啡因暴露的雄性后代呈现较高的总T4水平（+96%；p<0.05），而总T3和TSH无变化。断奶时，咖啡因暴露的母鼠仅表现为TSH降低。咖啡因暴露的雄性后代表现为胶质面积减小，雌性后代表现为甲状腺上皮细胞高度增加，两性后代与甲状腺激素合成相关的标志物（如促甲状腺激素受体（Tshr）、钠碘同向转运体（Nis）、甲状腺过氧化物酶（Tpo）、双氧化酶（Duox）、NADP氧化酶2（Nox2）和碘甲腺原氨酸脱碘酶1（Dio1））的mRNA表达均无变化。成年咖啡因暴露的雄性个体表现为上皮面积增大、Nis mRNA表达下调以及肝脏Dio1 mRNA表达升高。然而，咖啡因暴露的雌性个体虽然甲状腺激素合成相关基因表达下调，但TSH水平较高。围产期低剂量咖啡因暴露促进了后代垂体-甲状腺轴、甲状腺及外周甲状腺激素代谢的时序性适应性变化，这支持了我们的假设。这些改变以年龄和性别依赖的方式导致了甲状腺激素水平的变化。

讨论

除了高剂量咖啡因暴露在围产期对低出生体重和激素变化的有害影响外[12,13,[29], [30], [31]]，我们先前报道即使此期间低剂量咖啡因暴露对后代也可能不安全[19]。除了行为改变外，暴露于低剂量咖啡因的母鼠后代表现出激素变化，例如甲状腺激素水平的时序性改变[19]。在此，我们表征了可能导致这些激素改变的形态学和基因表达适应性机制。

结论

我们部分揭示了围产期暴露于低剂量咖啡因的母鼠及后代中可能导致甲状腺功能障碍的适应性机制。甲状腺激素水平的变化涉及甲状腺激素合成的改变，影响了HPT轴（尤其是在母鼠和成年雌性中），以及甲状腺形态和关键甲状腺蛋白mRNA表达的轻微改变。我们不排除负责甲状腺激素水平重要变化的蛋白质活性方面的改变。