埃塞俄比亚慢性乙型肝炎的治疗：一项现实生活中的多中心前瞻性队列研究的1年结果

《The Lancet Global Health》：Treatment of chronic hepatitis B in Ethiopia: 1-year results from a real-life, multicentre, prospective cohort study

慢性乙型肝炎（HBV）感染在非洲地区诊断率和治疗率极低，WHO建议使用简化治疗指南。本研究在埃塞俄比亚四所公立医院开展前瞻性队列研究，纳入6010例HBsAg阳性患者，其中1672例符合治疗标准（APRI≥0.65、ALT>40U/L或HBV DNA>2000IU/mL）。1138例启动替诺福韦治疗，1年后532例持续治疗（46.7%），58例死亡（5.1%），508例失访（44.6%）。治疗有效者中78.3%病毒学抑制，67.5%生化指标正常。死亡主要与未控制肝硬化相关（HR=8.74），失访率高的地区（如Dubti和Jigjiga）多属偏远牧区。研究表明简化指南在资源有限地区可行，但需解决随访管理难题。

　　在应对慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的全球努力中，非洲大陆一直面临着较大的挑战。尽管世界卫生组织（WHO）推荐在低收入和中等收入国家采用简化的治疗指南以提高治疗可及性，但这些指南在实际应用中的效果仍不明确。为此，本研究在埃塞俄比亚实施了一项基于简化治疗方案的慢性HBV感染治疗项目，旨在评估其在真实世界中的表现，并填补这一知识空白。

### 项目背景

HBV感染是全球肝病相关死亡的主要原因之一，尤其是在非洲地区，该病的传播尤为严重。根据WHO的数据，2022年全球约有2.54亿人患有慢性HBV感染，而其中超过一半的人群生活在非洲。然而，在这一地区，仅有不到5%的慢性HBV感染者被确诊，且仅有不到0.2%的人接受了治疗。这种显著的治疗缺口使得WHO 2024年发布的简化治疗指南显得尤为重要。该指南将治疗标准降低，预计在低收入和中等收入国家中，有50%的慢性HBV感染者符合新的治疗条件。尽管如此，关于这些指南在非洲实际应用效果的研究仍较为有限。

### 研究方法

本研究是一项多中心、前瞻性队列研究，于2021年12月至2023年12月在埃塞俄比亚的四家公立医院进行。研究对象为HIV阴性、年龄≥18岁的慢性HBV感染者。研究人员依据临床评估、APRI（天门冬氨酸氨基转移酶-血小板比值指数）、ALT（丙氨酸氨基转移酶）和点对点HBV DNA检测等指标，制定了简化的治疗标准。治疗方案为使用替诺福韦二吡呋酯（TDF），这是一种已被证明安全有效的抗病毒药物。所有参与者均在治疗开始前获得关于病毒性肝炎、疾病长期风险和抗病毒治疗益处的教育，并接受依从性咨询。此外，参与者被安排在治疗开始后3个月、6个月以及此后每6个月进行随访。

为了提高患者的依从性和治疗效果，研究团队采取了多种措施，包括通过电话联系错过预约的患者或其家属，以及定期进行实验室检查。对于治疗后出现的死亡案例，研究团队通过与患者家属电话联系来确认。所有数据均通过R软件进行统计分析，使用了多种统计模型，如Cox比例风险模型和逻辑回归模型，以评估影响治疗结果的因素。

### 研究结果

在研究期间，共有6010名HBsAg阳性者被纳入研究。其中，1672名（27.8%）符合治疗标准，并在2023年7月1日前开始接受TDF治疗。然而，在1年后，仅有532名（46.7%）参与者持续接受治疗，58名（5.1%）死亡，508名（44.6%）失访。在这些参与者中，321名（78.3%）实现了病毒学抑制（HBV DNA ≤10 IU/mL），而289名（67.5%）的ALT水平恢复正常（≤40 U/L）。研究发现，失访率较高，尤其是在偏远地区的诊所，如Dubti和Jigjiga，失访率分别达到了61.9%和60.0%。相比之下，Adama和Jimma的失访率较低，分别为33.9%和42.4%。

独立预测死亡的因素包括失代偿性肝硬化和年龄增长。具体而言，失代偿性肝硬化（调整后风险比HR 8.74，95%置信区间CI 5.01–15.27）和每增加1岁（HR 1.03，CI 1.01–1.05）均显著增加了死亡风险。此外，失代偿性肝硬化与男性性别、年龄增长、规律使用Khat（一种常见的草药）以及HBV DNA浓度高于200,000 IU/mL存在显著关联。这些发现强调了早期发现和治疗的重要性，特别是在防止不可逆肝损伤方面。

### 讨论与分析

研究结果表明，尽管采用简化治疗方案可以有效提高慢性HBV感染者的治疗可及性，但失访率仍然较高，这凸显了在非洲地区改善患者保留率的迫切需求。在Adama这样的城市中心，由于拥有较大的艾滋病治疗（ART）诊所和丰富的医疗资源，失访率相对较低。然而，在Dubti和Jigjiga这样的偏远地区，由于交通不便、社会文化因素和对慢性病管理的认识不足，失访率显著升高。因此，研究团队认为，未来的治疗项目应考虑实施去中心化模式，以减少患者因交通问题而失访的风险。

此外，研究还发现，HBV DNA浓度是预测病毒学抑制的关键因素。在治疗后，高基线HBV DNA浓度的患者更难达到病毒学抑制，这表明对于这类患者可能需要更长时间的治疗或更频繁的随访。然而，研究中使用了点对点HBV DNA检测，这种检测方式不仅提高了检测的可及性，还显著缩短了从检测到治疗的时间。与之前的治疗项目相比，这一研究在治疗决策过程中仅依赖本地可用的检测工具，使得治疗方案更加实用和可行。

研究还发现，尽管没有将腹部超声波检查纳入基线评估，但约一半的参与者接受了超声波检查。这表明，超声波检查在治疗决策中的作用值得进一步研究。特别是在Adama和Dubti等地区，超声波检查的使用率较高，这些地区的治疗者比例也相对较高，这可能与超声波检查的普及程度有关。

本研究的一个重要发现是，失访率较高的患者中，死亡率可能被低估。这可能是因为失访患者未能获得足够的医疗随访，导致病情恶化未被及时发现。此外，死亡原因的确认主要依赖于与患者家属的电话沟通，这可能影响对死亡原因的准确判断。

### 研究意义

本研究是非洲地区首次大规模评估简化治疗方案在慢性HBV感染中的应用效果。研究结果表明，采用简化治疗方案在资源有限的国家中是可行的，且能够实现良好的病毒学和生化反应。然而，失访率较高仍然是一个重大挑战，需要采取有效措施来提高患者的治疗依从性。这包括但不限于使用同伴辅导员、短信提醒、依从性培训、患者倡导者和心理社会支持等方法。

本研究还强调了在非洲地区实施慢性HBV感染治疗项目时，应充分考虑当地的医疗资源和社会文化背景。例如，对于生活在偏远地区的患者，应提供更便捷的治疗和随访方式，以减少因交通不便而导致的失访。此外，提高患者对慢性病管理的认识，以及减少社会文化障碍，也是提高治疗依从性的关键。

### 项目局限性

尽管本研究具有较大的样本量和实际应用的特征，但仍存在一些局限性。首先，研究项目依赖于外部资金支持，这可能影响其在其他公共项目中的可复制性。其次，研究主要在医院环境中进行，这可能导致对病情较轻的患者选择性偏倚。然而，考虑到非洲大多数慢性HBV感染治疗项目均在医院内开展，研究结果仍具有重要的现实意义。此外，研究对象来自不同地区，涉及不同的语言和文化背景，但研究团队并未声称其样本完全代表全国人口。最后，由于失访率较高，研究可能低估了实际的死亡率。

### 结论

综上所述，本研究证明了在非洲地区采用简化治疗方案进行慢性HBV感染治疗的可行性。参与者在治疗后的生化和病毒学反应良好，但失访率较高，这提示需要进一步探索影响患者依从性的社会文化和实际因素，并采取有效措施提高患者保留率。未来的研究应关注如何优化治疗方案，提高患者的治疗依从性，并探索在资源有限的地区推广慢性HBV感染治疗的最佳策略。