棒状核壳结构质子化/降解双控pH响应性左氧氟沙星递送系统治疗骨感染的研究

《Materials Today Bio》：A protonation/degradation dual control pH-responsive LVF delivery system with rod-shaped core-shell structure for the treatment of bone infections

针对抗生素负载PMMA骨水泥无法响应骨感染酸性环境释药、药物释放周期与骨愈合周期不匹配等问题，研究人员开发了具有棒状核壳结构的CaCO3@P(HEMA-DMAEMA)-LVF（C@P-LVF）复合体系。当添加量为50%时，C@P-LBC在pH 5.5环境下的LVF累积释放率达65.52±1.43%，释放周期达126天，同时Ca2+释放促进力学性能与成骨性能，体内外实验证实其具有优良的pH响应抗菌性和骨缺损修复能力。

　　

随着人口老龄化加剧，创伤、骨质疏松和关节疾病引发的骨感染已成为重大公共卫生问题。临床常用的抗生素负载聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）骨水泥虽能局部给药，但存在明显局限：其药物释放无法响应感染部位的酸性环境（pH可低至5.5）；释药周期短，与伴发感染的骨愈合周期（6-12周）不匹配；材料生物惰性，缺乏成骨诱导性。这些问题导致感染控制不彻底，骨组织进一步腐蚀，最终延长治疗周期。

为解决上述难题，西安理工大学的研究团队在《Materials Today Bio》上发表了一项创新研究。他们成功构建了一种具有棒状核壳结构的质子化/降解双控pH响应性左氧氟沙星（LVF）递送系统（C@P-LBC）。该系统通过将新型材料CaCO₃@P(HEMA-DMAEMA)-LVF（C@P-LVF）与PMMA骨水泥复合，实现了在酸性环境下快速且持久的抗生素释放，同时通过钙离子（Ca²⁺）释放显著提升了材料的力学性能和成骨活性。

研究团队通过溶液聚合法和共沉淀法分别合成P(HEMA-DMAEMA)-LVF和CaCO₃-LVF，再采用分散聚合法制备具有棒状核壳结构的C@P-LVF。利用傅里叶变换红外光谱（FTIR）、核磁共振氢谱（¹H NMR）、X射线衍射（XRD）等技术表征材料组成与结构，通过扫描电子显微镜（SEM）和透射电子显微镜（TEM）观察形貌。采用紫外分光光度法测定LVF释放曲线，通过压缩测试评估力学性能，使用Micro-CT、组织染色（H&E、Masson）等方法进行体内外成骨和抗菌评价。

3.1. C@P-LVF的表征

FTIR和¹H NMR证实P(HEMA-DMAEMA)成功聚合，XRD显示CaCO₃为方解石型。SEM和TEM显示C₁@P₁-LVF具有完整的核壳结构，壳层厚度约0.12 μm。EDS图谱证实Ca元素分布于核层，N元素富集于壳层，验证了核壳结构的成功构建。

3.2. C@P-LBC的固化参数

随着C@P-LVF添加量增加，C@P-LBC的糅合时间（最高9.75±0.24 min）和固化时间（最高18.17±0.88 min）延长，最高固化温度降低至47.9±1.3°C，避免了组织灼伤风险。

3.3. 吸水性与溶胀性能

C@P-LBC在pH 5.5环境下平衡吸水率和溶胀率分别达60.61±0.7%和59.67±2.4%，显著高于pH 7.4环境，表明其具有pH响应性溶胀特性。

3.4. pH响应性LVF释放曲线

当C@P-LVF添加量为50%时，C@P-LBC在pH 5.5环境下LVF累积释放率达65.52±1.43%，为pH 7.4环境的1.92倍，释放周期达126天。Korsmeyer-Peppas模型拟合显示非菲克扩散机制（n>0.5）。协同释放率（S）计算值为30.8%，证实质子化与降解的协同促进作用。

3.5. 力学性能

C@P-LBC压缩强度达92.0±1.7 MPa，弹性模量为2129.2±69.4 MPa，高于ISO 5833-2002植入标准（70 MPa）。浸泡后性能下降但仍匹配人骨模量，可避免应力屏蔽效应。

3.6. 降解性能与Ca²⁺释放

pH 5.5环境下C@P-LBC降解28天，失重率13.44±1.09%，Ca²⁺累积释放率达91.0±4.9%。XRD检测到羟基磷灰石（HA）生成，表明降解产物促进矿化。

3.7. 抗菌活性

C@P-LBC对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抑菌圈直径在pH 5.5时达26.16±0.53 mm和25.82±0.34 mm，活死细菌染色显示显著杀菌效果。

3.8. 体外细胞性能

C@P-LBC组细胞活性达105.89%，ALP活性显著升高，qRT-PCR和Western blot显示成骨基因（Runx2、OPN、OCN）表达上调，阿尔新红染色证实矿化结节形成。

3.9. 体内骨缺损修复

Micro-CT显示C@P-LBC组骨体积分数（BV/TV）在8周时达64.60±1.1%，组织学观察见大量新生骨和胶原纤维，界面整合良好。

3.10. 组织相容性

主要器官H&E染色未见病理改变，证实材料生物安全性。

3.11. 体内抗菌性能

植入4周后C@P-LBC对金黄色葡萄球菌抑制率达98.29±0.77%，股骨组织炎症细胞浸润显著减少。

该研究通过巧妙的材料设计，将质子化响应聚合物与可降解无机核相结合，构建了具有长周期释药、力学适配和主动成骨的多功能骨修复材料。C@P-LBC不仅解决了传统PMMA骨水泥的固有缺陷，还为感染性骨缺损的临床治疗提供了新策略。其pH响应特性精准匹配病理环境需求，Ca²⁺释放与成骨基因调控的双重机制进一步强化了骨再生能力，展现出广阔的转化应用前景。