基于贝叶斯决策树与共享参数模型：慢性肾脏病试验中基于斜率终点的异质性治疗效应发现

《BMC Medical Research Methodology》：Discovering heterogeneous treatment effects on slope-based endpoints in chronic kidney disease trials

为解决慢性肾脏病（CKD）临床试验中因硬终点（如肾衰竭）发生晚、随访时间长而导致的统计效能不足问题，研究人员开发了一种结合贝叶斯决策树（BDT）与共享参数模型（SP）的新方法。该方法在有效处理信息性删失的同时，能够数据驱动地识别基于eGFR总斜率的异质性治疗效应（HTE）。研究通过模拟验证了该方法的准确性，并在MDRD试验中成功识别出基线eGFR>34.32 ml/min/1.73 m2的患者亚组，其从强化血压控制中获益更大，为精准治疗提供了有力工具。

　　

慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease, CKD）是一种进展缓慢的疾病，其硬终点（如肾衰竭、透析、移植或肾病死亡）往往在诊断后多年才发生。这给旨在评估延缓肾病进展的治疗方法的临床试验设计带来了巨大挑战。为了克服这一障碍，近年来，3年估算肾小球滤过率（estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR）总斜率被证实是这些硬临床终点的可靠替代指标，因为它能显著缩短评估窗口，提高统计效能。

然而，在利用eGFR斜率进行疗效评估时，研究者们面临着两大难题。首先，eGFR的测量会受到“信息性删失”（Informative Censoring）的干扰。例如，当患者进展至终末期肾病或死亡时，eGFR的测量将终止，而这些事件的发生往往与患者eGFR的下降速度密切相关。如果忽略这种关联，传统的统计方法会产生有偏的估计。其次，虽然平均治疗效应可能不显著，但治疗对不同特征的患者可能产生不同的效果，即存在异质性治疗效应（Heterogeneous Treatment Effects, HTE）。传统的亚组分析通常基于预先设定的临床特征，这种方法不仅可能遗漏未被认识的获益亚组，还容易因多重比较而产生假阳性结果。

为了同时解决信息性删失和异质性治疗效应识别这两个问题，来自斯坦福大学医学院等机构的研究团队在《BMC Medical Research Methodology》上发表了一项研究。他们开发了一种创新的贝叶斯方法，将贝叶斯决策树（Bayesian Decision Tree, BDT）与共享参数模型（Shared Parameter Model, SP）相结合，旨在从数据中自动发现对治疗反应不同的患者亚组，并为精准治疗提供依据。

为了回答上述问题，研究人员开发了一种创新的贝叶斯方法，该方法将贝叶斯决策树（BDT）整合到一个共享参数模型（SP）框架中。该模型的核心是双斜率样条模型，用于描述eGFR的急性期和慢性期下降轨迹。通过共享参数模型，该方法将eGFR的纵向轨迹与生存时间（如肾衰竭或死亡）联系起来，从而有效处理信息性删失问题。同时，贝叶斯决策树被用于对控制组的基线eGFR、慢性期斜率以及治疗对总斜率的影响进行建模，从而数据驱动地识别出具有不同治疗效应的患者亚组。研究通过模拟研究验证了该方法的性能，并将其应用于著名的“肾脏病饮食改良研究”（Modification of Diet in Renal Disease, MDRD）数据集，以评估强化血压控制对不同患者亚组的疗效差异。

方法

双斜率拼接样条模型

为了准确捕捉CKD患者eGFR的非线性下降轨迹，研究采用了双斜率线性样条模型。该模型假设患者在干预后初期经历一个急性期下降（acute slope），随后进入一个下降速度较慢的慢性期（chronic slope）。模型通过一个预设的时间节点（t*，通常为干预后4个月）将这两个阶段拼接起来，并分别估计急性期和慢性期的斜率。此外，模型还包含了受试者特定的随机效应，以解释个体间的变异。

共享参数模型结构

为了处理信息性删失，研究采用了共享参数模型。该模型将eGFR的纵向轨迹模型与生存时间（如肾衰竭或死亡）的模型通过共享的随机效应参数连接起来。具体而言，患者的生存风险不仅与治疗分配有关，还与eGFR轨迹中的随机效应（如基线eGFR和慢性期斜率）相关。这种连接使得模型能够利用生存终点的信息来更准确地推断那些因事件发生而缺失的eGFR轨迹，从而纠正因信息性删失导致的偏倚。

贝叶斯决策树识别异质性治疗效应

为了识别异质性治疗效应，研究引入了贝叶斯决策树（BDT）。该方法将控制组的基线eGFR（α₀(x)）、慢性期斜率（γ₀(x)）以及治疗对总斜率的影响（τ₀(x)）建模为协变量x的函数。贝叶斯决策树通过一系列二元分割规则，将协变量空间划分为不同的区域（即亚组），每个区域内的治疗效应被假设为一个常数。这种方法的优势在于，它能够自动从数据中发现有意义的亚组，而无需预先指定分组标准，并且通过贝叶斯先验对树结构的复杂性进行惩罚，有效避免了过拟合。

贝叶斯层次结构

研究构建了一个完整的贝叶斯层次模型，将上述所有组件整合在一起。模型参数通过马尔可夫链蒙特卡洛（MCMC）方法进行估计。为了确保估计的稳健性，研究采用了“诚实树”（Honest Tree）构建策略，即将数据集分为发现集和验证集，在发现集上构建树结构，在验证集上估计亚组内的治疗效应，从而避免因数据驱动地选择亚组而产生的过度乐观估计。

结果

模拟研究

研究通过广泛的模拟研究评估了所提出方法的性能。模拟设置了多种场景，包括存在或不存在异质性治疗效应、存在或不存在信息性删失、以及不同的样本量。结果表明，该方法能够准确地恢复治疗效应的异质性，其估计误差较低。当存在真实的异质性时，该方法能够识别出获益亚组，并提供比“一刀切”策略更优的治疗推荐。更重要的是，当不存在真实的异质性时，该方法能够有效控制假阳性，避免错误地识别出虚假的亚组。在异质性信号较弱或样本量较小的情况下，该方法虽然检测能力有限，但依然表现出良好的稳健性。

MDRD数据分析

研究将该方法应用于MDRD研究数据，旨在评估强化血压控制（目标平均动脉压92 mmHg）相对于常规血压控制（目标平均动脉压102 mmHg）在延缓CKD进展方面的异质性治疗效应。分析纳入了815名患者，并考虑了包括基线eGFR、年龄、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）等在内的多个基线协变量。

分析结果显示，存在强烈的证据支持治疗效应的异质性。模型识别出的“最具代表性树”将患者分为两个亚组，其关键分割点为基线eGFR = 34.32 ml/min/1.73 m²。具体而言，基线eGFR高于34.32的患者（亚组1）从强化血压控制中获益更大，其3年eGFR总斜率的治疗效应估计值为1.10 ml/min/1.73 m²/年（95%可信区间：-0.41, 2.39）。而基线eGFR低于或等于34.32的患者（亚组2）获益较小，治疗效应估计值为0.27 ml/min/1.73 m²/年（95%可信区间：-0.97, 1.41）。尽管两个亚组的可信区间存在重叠，但从贝叶斯的角度来看，治疗效应在亚组1中更大的后验概率为81%，提供了支持异质性存在的强有力证据。

结论与讨论

本研究成功开发并验证了一种结合贝叶斯决策树与共享参数模型的新方法，用于在CKD临床试验中识别基于eGFR斜率的异质性治疗效应。该方法的核心优势在于，它能够同时解决信息性删失和亚组识别这两个关键问题，为精准医学提供了强大的统计工具。

研究在MDRD数据中的应用，不仅证实了该方法在真实世界数据中的可行性，更重要的是，它揭示了一个具有重要临床意义的发现：基线肾功能较好的患者（eGFR > 34.32）可能从强化血压控制中获得更大的益处。这一发现为未来CKD患者的个体化治疗策略提供了新的思路和证据。

尽管该方法取得了令人鼓舞的结果，但作者也指出了未来需要进一步探索的方向。首先，目前的算法计算量较大，未来可以探索变分贝叶斯等更高效的近似推断方法。其次，在协变量维度较高时，模型可能会产生虚假的异质性信号，未来需要结合高维变量选择技术来提高模型的稳健性。最后，如何将亚组识别的结果转化为临床实践中的治疗决策，并评估其长期获益，将是未来研究的重要课题。

总之，这项研究为CKD及其他慢性病领域的精准临床试验设计提供了一种新颖且强大的分析框架，有望推动个体化治疗策略的发展，最终改善患者的临床结局。