肝细胞Period 1介导限时喂养代谢效应的性别二态性调控

《Molecular Metabolism》：Dimorphic regulation of time-restricted feeding effects by hepatocyte Period 1

本研究聚焦于肥胖及相关代谢疾病，探讨了肝细胞核心时钟基因Period 1（Per1）在限时喂养（TRF）干预效果中的关键作用。研究人员通过构建肝细胞特异性Per1敲除（Per1LKO）小鼠模型，结合高脂饮食和TRF干预，发现Per1介导的TRF代谢益处存在显著的性别差异：在雄性小鼠中，TRF的积极作用不依赖于Per1；而在雌性小鼠中，Per1是TRF改善能量代谢和脂质堆积所必需的。该研究揭示了生物钟与营养干预互作的复杂性别特异性机制，为个性化代谢疾病治疗提供了新见解。

　　

在现代社会，肥胖已成为全球性的健康挑战，它与一系列代谢紊乱密切相关，如2型糖尿病、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）以及心血管疾病。面对这一严峻形势，生活方式干预被证明是长期体重管理的有效策略。其中，限时喂养（Time-Restricted Feeding， TRF）作为一种将每日进食时间窗口限制在特定时段（如活跃期的8小时）的饮食模式，显示出巨大的应用潜力。然而，为什么TRF对某些人效果显著，对另一些人却不然？其背后的分子机制尚不完全清楚。越来越多的证据表明，TRF的代谢益处与肝脏的生物钟功能紧密相连。生物钟是生物体内在的计时系统，协调着各种生理过程的昼夜节律。我们之前的研究发现，核心时钟基因Period 1（Per1）在应对急性饥饿应激中扮演重要角色。那么，当生物体反复经历TRF这种规律的“模拟 fasting”时，肝细胞中的Per1是否参与了长期的适应性调节？这种调节是否存在性别差异？为了解答这些问题，由Jiameng Sun、Cassandra B. Higgins、Joshua A. Adams、Yiming Zhang、Shannon C. Kelly、Hyo-Jin Kim和Brian J. DeBosch组成的研究团队展开了深入探索，其研究成果发表在《Molecular Metabolism》上。

研究人员开展此项研究主要运用了几个关键技术方法。他们使用了肝细胞特异性Per1基因敲除（Per1^LKO）小鼠模型，并将其与对照（Per1^fl/fl）小鼠进行比较。实验对象为雄性和雌性小鼠，饲喂西方饮食（Western diet）以诱导肥胖。小鼠被随机分为两组：一组为自由采食（ALF），另一组接受限时喂养（TRF），即每天仅在活跃期（暗期）的8小时内提供食物。通过对这些小鼠进行一系列生理和分子指标检测，包括体重监测、体成分分析、能量代谢测定（间接测热法）、葡萄糖和胰岛素耐受性测试、肝脏及外周组织脂质含量分析，以及肝脏转录组测序（RNA-seq），来全面评估TRF的代谢效应及其对Per1的依赖性。

结果

TRF对雄性小鼠的代谢益处不依赖于肝细胞Per1

研究结果显示，在雄性小鼠中，无论其基因型是Per1^fl/fl还是Per1^LKO，TRF干预均能有效减轻西方饮食诱导的体重增加，减少外周和肝脏的脂质堆积。同时，TRF还改善了雄性小鼠的产热能力、代谢底物灵活性（即在碳水化合物和脂肪之间切换供能的能力）以及葡萄糖稳态。这表明，对于雄性个体而言，TRF所带来的这些核心代谢改善作用，并不需要肝细胞Per1的参与。

肝细胞Per1是TRF改善雌性小鼠能量和脂质代谢所必需的

与雄性结果形成鲜明对比的是，在雌性小鼠中，TRF的代谢效应呈现出对肝细胞Per1的高度依赖性。具体而言，TRF诱导的能量消耗增加、外周和肝脏脂质积累的改善，仅在拥有完整肝细胞Per1的Per1^fl/fl雌性小鼠中观察到。在肝细胞特异性敲除Per1（Per1^LKO）的雌性小鼠中，TRF的这些有益效应则消失了。一个出乎意料的发现是，无论基因型如何，TRF均未能显著改善雌性小鼠由饮食诱导的体重增加、葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性。

转录组学揭示性别特异性的TRF反应和Per1调控机制

为了深入探究其分子基础，研究人员对肝脏进行了转录组学分析。数据清晰地揭示了TRF以及肝细胞Per1缺失所引发的转录反应具有显著的性别特异性。特别值得注意的是，当比较接受TRF处理的Per1^fl/fl和Per1^LKO雌性小鼠时，发现参与脂质代谢的相关基因表达发生了显著的差异性调控。这从分子层面解释了为什么Per1的缺失会特异性地影响雌性小鼠对TRF的代谢反应。

结论与讨论

本研究得出结论：肝细胞核心时钟基因Period 1（Per1）是介导限时喂养（TRF）对能量、脂质和葡萄糖稳态调节作用的关键分子，并且这种调控呈现出几乎完全的性别依赖性。在雄性中，TRF的广泛代谢益处主要通过不依赖于肝细胞Per1的通路实现；而在雌性中，肝细胞Per1对于TRF改善能量代谢和脂质稳态至关重要。

这项研究的意义重大。首先，它首次明确揭示了生物钟基因在营养干预（TRF）代谢效应中扮演的性别二态性角色，挑战了以往可能将不同性别数据混为一谈的研究范式。这提示我们，在未来的代谢疾病研究和临床干预策略制定中，必须充分考虑性别因素。其次，该研究为理解TRF个体差异的分子基础提供了关键线索。为什么不同个体对同一饮食干预方案反应不一？本研究指出，个体自身的生物钟基因背景（如Per1的功能状态）和性别可能是重要的决定因素。这为开发基于生物钟和性别差异的个性化营养疗法奠定了坚实的理论基础。例如，对于肝细胞Per1功能可能受损的特定人群（或特定性别人群），可能需要调整TRF方案或辅以其他治疗手段。总之，这项发表于《Molecular Metabolism》的工作深化了我们对生物钟、营养干预和代谢健康之间复杂相互作用的认识，强调了“一刀切”的饮食建议可能不再适用，推动代谢疾病管理向更精准、更个性化的方向迈进。