高尿酸血症对代谢功能障碍相关性脂肪性肝病的长期预后有影响：一项多国研究

《Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases》：Hyperuricemia affects long-term prognosis in metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease: a multinational study

血清尿酸水平对代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）和NAFLD非MASLD患者预后的影响：多中心回顾队列和NHANES队列分析显示，SUA升高在NAFLD非MASLD中显著增加全因死亡和心血管死亡风险，而MASLD患者中未观察到类似关联。研究建议将SUA纳入MASLD诊断标准以优化早期筛查。

　　

叶俊钊|何杰|龚晓荣|李欣|钟碧辉

中山大学第一附属医院消化内科，中国广东省广州市越秀区中山二路58号，510000

摘要

背景与目的

血清尿酸（SUA）水平可以预测非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的病情严重程度。然而，其在新的定义——代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）中的预后作用尚不清楚。本研究旨在探讨高尿酸血症、MASLD与NAFLD（非MASLD）之间的关系。

方法与结果

我们分析了来自中国南方的一个多中心回顾性队列数据以及全国健康与营养调查（NHANES）的数据。中国多中心队列包括9,727名患者（中位随访时间：4.6年），而NHANES队列包括11,797名患者（中位随访时间：14.6年）。收集了人体测量数据、肝酶水平、代谢谱和死亡数据。在两个队列中，MASLD患者和SUA水平升高的患者（男性SUA ≥ 478 μmol/L；女性SUA ≥ 423.5 μmol/L）的预后比SUA水平正常的患者更差。有趣的是，在NHANES队列中，NAFLD（非MASLD）患者中SUA水平升高者与MASLD患者之间的全因死亡率和心血管疾病死亡率没有统计学上的显著差异。然而，在多中心队列中，NAFLD（非MASLD）患者中SUA水平升高者的全因死亡率（风险比 [HR]：1.79；95% 置信区间 [CI]：1.34–2.39，P < 0.001）和心血管疾病死亡率（HR：2.29，95% CI：1.12–4.79，P < 0.001）均高于MASLD患者。

结论

SUA水平升高已被证实是NAFLD（非MASLD）患者全因死亡率的预测因子，在定义MASLD时应予以考虑。

引言

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）最初被定义为无明显其他病因的弥漫性肝脂肪沉积，目前已成为全球日益严重的健康问题。其患病率已超过30%，并且持续上升 [1]。流行病学研究表明，NAFLD与不良预后（包括2型糖尿病和心血管疾病 [CVD] 的发展）之间存在复杂关系 [2, 3, 4]。一项荟萃分析显示，NAFLD患者的总体死亡率比健康个体高57%，主要归因于肝脏相关疾病的进展和CVD [5]。此外，一项涉及92,821名个体的16项研究的荟萃分析报告称，NAFLD患者的年总体死亡率为每1,000人年23.91例（95% 置信区间 [CI] 13.55–37.18）[6]。

鉴于传统NAFLD定义的局限性（排除了某些诊断标准），提出了一个新的概念——代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），该定义要求存在肝脏脂肪沉积以及至少一种代谢异常，如中心性肥胖、高血压、甘油三酯升高、低密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）降低、糖尿病前期或糖尿病 [7, 8]。比较传统NAFLD定义和MASLD定义的研究表明，MASLD能更准确地识别出疾病进展风险较高的患者 [9]。然而，MASLD定义排除了1–25.7%的NAFLD病例 [10, 11]，其中一些病例存在显著的纤维化或重度脂肪沉积 [12]。因此，通过结合常规血液检测中的简单生物标志物来细化MASLD定义对于改善早期筛查和管理至关重要。

高尿酸血症的特点是血清尿酸（SHUA）水平升高，这是嘌呤和果糖代谢（如三氧嘌呤）的副产品，它可以通过激活NLR吡啉结构域包含3（NLRP3）炎性小体直接诱导肝细胞脂肪沉积和炎症 [13]。横断面研究表明，血清尿酸水平升高（男性≥ 478 μmol/L，女性≥ 423.5 μmol/L）有助于识别具有高风险发展为重度脂肪沉积的瘦型/正常体重NAFLD患者 [14]。此外，英国和美国的全国性研究表明，SUA水平升高与长期总体肝病发病率和死亡率显著相关，尤其是在MASLD患者中 [15, 16]。然而，SUA是否能预测NAFLD（非MASLD）的预后仍不明确。

我们利用中国南方的一个多中心队列和美国第三次全国健康与营养调查（NHANES III）的数据，探讨了SUA作为NAFLD、NAFLD（非MASLD）及MASLD亚型的生物标志物的潜力。

研究设计与人群

这项纵向研究使用了两个队列的数据。第一个队列是一个回顾性观察组，包括2004年1月至2018年12月期间连续入住中国南方三家三级医疗中心的患者：中山大学第一附属医院、广州医科大学第一附属医院和南方医科大学附属东莞人民医院。本研究遵循了赫尔辛基宣言

研究队列的人口统计学和临床特征

从NHANES数据库中，1999年至2008年间共筛选出51,290名患者。最终分析纳入了11,797名具有完整实验室数据和随访信息的参与者。其中，3,480人被诊断为NAFLD，3,866人被诊断为MASLD，306人被诊断为NAFLD（非MASLD）（图1A）。在中国多中心队列中，最初有18,151名患者提供了SUA数据和腹部超声检查结果，但由于实验室检测缺失等原因，有8,424名患者被排除在外

讨论

通过分析中国多中心队列和NHANES队列的数据，本研究发现了SUA水平与MASLD、NAFLD和NAFLD（非MASLD）患者长期死亡率之间的显著关联。将SUA阈值设定为男性≥ 478 μmol/L、女性≥ 423.5 μmol/L来定义高尿酸血症，可以识别出在不同肝病类别中面临更高不良结局和心血管疾病相关死亡风险的亚组。将高尿酸血症纳入MASLD的诊断标准中

结论

本研究表明，SUA水平可能显著影响NAFLD（非MASLD）患者的死亡率和心血管风险。即使调整了多种因素后，这些关联仍然存在。因此，将SUA作为潜在的指标或干预目标可能有助于改善MASLD患者的临床管理。

未引用参考文献

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数据可用性声明

如需合理请求，可向相应作者获取支持本研究结果的数据。

资助

本研究得到了中国国家自然科学基金（82100648, 82370587）和广东省自然科学基金（2022A1515012369）的支持。这些基金未参与研究的设计、数据收集与分析、报告撰写或论文发表的决定。

声明利益冲突

作者们没有需要声明的利益冲突。

致谢

叶俊钊和何杰对本论文的贡献均等，应被视为共同第一作者。研究概念与设计：叶俊钊、李欣、钟碧辉；数据收集：叶俊钊、何杰、龚晓荣、李欣；数据分析与解释：XRG、李欣；手稿起草：叶俊钊、何杰；手稿关键修订：龚晓荣、李欣；统计分析：叶俊钊、何杰、龚晓荣；资金获取：叶俊钊