综述：靶向髓系细胞的癌症免疫治疗

《Cancer Immunology Research》：Targeting Myeloid Cells for Cancer Immunotherapy Open Access

本综述系统阐述了髓系细胞（包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和粒细胞）作为肿瘤微环境关键调控者的异质性、可塑性及功能多样性，强调了基于抗体（如Fc工程化设计）的髓系靶向疗法在克服T细胞免疫治疗耐药性、重塑免疫抑制微环境方面的巨大潜力，为下一代癌症免疫治疗提供了新方向。

　　

Abstract

髓系细胞——包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和粒细胞——是肿瘤微环境（TME）的关键构建者，它们在此发挥着从免疫抑制到免疫刺激的多种功能。单细胞组学和高维免疫分析技术的进步揭示了这些细胞显著的异质性和可塑性，展现了其谱系特化的功能如何塑造癌症免疫。这些发现激发了人们将髓系细胞作为治疗靶点的日益增长的兴趣，将其视为癌症免疫治疗的下一代策略。

作为以T细胞为中心的免疫疗法的补充或替代方案，靶向髓系细胞的疗法为重编程免疫景观、增强抗肿瘤反应和克服耐药机制提供了独特的机会。本综述重点介绍了癌症中髓系细胞生物学的最新发现，并讨论了新兴的治疗靶点，特别关注已进入临床开发的基于抗体的疗法。我们进一步展望了将这些方法转化为临床应用的挑战，并讨论了Fc区工程化和合理的抗体设计如何优化髓系细胞的参与并放大其免疫效应功能。总之，这些进展将靶向髓系细胞的免疫疗法定位为一种有前景的方法，有望提高癌症治疗的疗效和持久性。

髓系细胞的异质性与可塑性

在肿瘤微环境中，髓系细胞并非同质的群体。单细胞RNA测序（scRNA-seq）等高通量技术的应用，揭示了髓系细胞存在复杂的亚群结构。例如，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）可根据其起源（组织驻留或单核细胞来源）和激活状态（经典激活的M1型或替代激活的M2型）进一步细分，但实际分类更为复杂，存在多种功能状态。这种异质性直接影响了它们在肿瘤进展中的作用，某些亚群可能促进免疫抑制、血管生成和肿瘤转移，而其他亚群则可能具有抗原呈递和激活抗肿瘤T细胞的能力。髓系细胞的另一个关键特性是其可塑性，即它们能够根据局部微环境信号改变其表型和功能。这为治疗干预提供了机会窗口，通过重编程而非完全清除来将促瘤的髓系细胞转化为抗瘤类型。

髓系靶向治疗策略

针对髓系细胞的治疗策略多种多样，主要围绕几个关键轴心展开。一是清除有害的髓系细胞亚群，例如使用CSF1R（集落刺激因子1受体）抑制剂来耗竭TAMs。二是重编程髓系细胞的功能，例如使用CD40激动剂抗体来激活抗原呈递细胞（APCs），从而增强T细胞应答。三是阻断免疫检查点分子，不仅限于T细胞上的PD-1/PD-L1，也包括髓系细胞上表达的检查点，如CD47-SIRPα轴。CD47在肿瘤细胞表面高表达，作为“别吃我”信号，通过与巨噬细胞上的SIRPα结合，抑制巨噬细胞的吞噬作用。阻断这一相互作用可以增强抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP），是当前研发的热点。

抗体工程与Fc优化

基于抗体的疗法在靶向髓系细胞中扮演着核心角色。抗体的有效性不仅取决于其抗原结合片段（Fab）的特异性和亲和力，还高度依赖于其可结晶片段（Fc）与免疫细胞（如巨噬细胞、自然杀伤细胞）上Fc受体（FcRs）的相互作用。通过Fc工程化技术，可以优化抗体的Fc区域，以增强其与激活型FcR（如CD16A/FcγRIIIa）的结合，同时减少与抑制型FcR（如FcγRIIB）的结合。这种优化能够显著提高抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和ADCP等效应功能，从而更有效地招募和激活髓系细胞对抗肿瘤。例如，针对CD47或HER2等靶点的抗体，经过Fc优化后，在临床前模型中显示出更强的抗肿瘤活性。

临床转化与挑战

尽管靶向髓系细胞的疗法前景广阔，但其临床转化仍面临挑战。首先，需要精确识别在特定癌症类型和患者群体中最相关的髓系细胞亚群和靶点。其次，由于髓系细胞在全身稳态和宿主防御中发挥重要作用，治疗必须平衡疗效与潜在毒性，例如细胞因子释放综合征或对正常组织的自身免疫样攻击。此外，开发可靠的生物标志物来预测治疗反应和监测患者体内的髓系细胞重编程状态至关重要。联合治疗策略，如将髓系靶向疗法与T细胞检查点抑制剂、化疗、放疗或癌症疫苗相结合，可能是克服耐药性和实现协同效应的关键。

展望

对肿瘤微环境中髓系细胞生物学的深入理解，正在催生新一代的癌症免疫疗法。通过单细胞技术、空间转录组学等工具，我们能够以前所未有的分辨率解析髓系细胞的复杂性。结合合理的抗体设计和Fc工程化，靶向髓系细胞的疗法有望克服现有免疫疗法的局限性，为更广泛的患者群体提供有效且持久的治疗选择。未来的研究将集中于优化联合策略、管理毒性以及推动个体化医疗，最终实现重编程肿瘤微环境以根除癌症的目标。