影响玻璃膜疣样色素上皮脱离生命周期及晚期黄斑变性发展的结构生物标志物

《Ophthalmology Science》：Structural biomarkers influencing drusenoid pigment epithelial detachment lifecycle and the development of late macular degeneration.

该研究探讨年龄相关性黄斑变性（AMD）中drusenoid pigment epithelial detachment（dPED）的影像学生物标志物及其与新生血管性青光眼（MNV）和 geographic atrophy（GA）发展的关联。通过回顾性队列分析71只眼的数据，发现cuticular drusen和hyperreflective foci（HRF）是MNV和GA的独立预测因子，并利用Cox比例风险模型和Fine-Gray竞争风险模型验证了其预后价值。

　　在年龄相关性黄斑变性（AMD）的背景下，研究者关注于一种称为“类卵黄样色素上皮脱离”（dPED）的特殊表型。dPED通常出现在AMD的病程中，可能演变为多种黄斑并发症，如黄斑新生血管（MNV）和地理性萎缩（GA）。本研究旨在识别与这两种并发症发展相关的潜在预后生物标志物，以支持更有效的临床监测和及时干预。

本研究采用回顾性队列研究设计，纳入了51名患者中71只具有dPED的眼。平均随访时间为37.5 ± 17.6个月，范围从24到104个月。研究中使用了多种成像技术，包括彩色眼底照相（CFP）、眼底自发荧光（FAF）、光学相干断层扫描（OCT）以及在必要时进行的荧光素血管造影（FA）和吲哚青绿血管造影（ICGA）。这些技术能够提供关于dPED结构变化的详细信息，从而评估其生命周期和预测可能的并发症。

研究结果表明，39.4%的dPED最终发生了塌陷，其中60.7%的病例在塌陷后出现了并发症。而在未发生塌陷的病例中，仍有39.3%出现了并发症，这提示了并发症可能在dPED塌陷之前就已发生。在所有出现并发症的病例中，大部分为MNV，其中约63.6%的病例发生在dPED塌陷之前。这表明，即使在没有塌陷的情况下，某些结构特征也可能预示着疾病进展。

在多变量Cox比例风险模型中，发现类鳞状色素上皮（cuticular drusen）和基线时的高反射性焦点（HRF）是预测黄斑并发症的主要预后指标。类鳞状色素上皮的危险比（HR）为3.8，95%置信区间为1.62–9.2，p值为0.002。而HRF的危险比为6.6，95%置信区间为1.97–22，p值为0.02。这表明，这些结构特征在预测并发症方面具有重要意义。

在使用Fine-Gray模型进行竞争风险分析时，发现类鳞状色素上皮是MNV发展的显著独立预测因子，其亚危险比（sHR）为18.1，95%置信区间为1.89–174，p值为0.01。同时，HRF和基线时的外部限制膜（ELM）破坏显著增加了GA的风险，sHR分别为6.69和3.69，95%置信区间分别为1.98–22.61和1.03–13.14，p值分别为0.002和0.044。这些结果强调了在dPED中识别这些生物标志物的临床重要性，有助于早期干预，防止不可逆的视网膜和色素上皮损伤。

在dPED的发展过程中，观察到类鳞状色素上皮的存在与MNV的发生密切相关。具体而言，8/12只发展为MNV的眼在基线时存在类鳞状色素上皮，而仅有4/44只未发展为并发症的眼具有这一特征（p<0.001）。此外，大色素上皮在未发展为并发症的眼中更为常见（27/44 vs. 3/12），这进一步支持了大色素上皮可能在疾病进展中起到关键作用。同时，HTM（超透射）在MNV发生中的出现频率显著高于对照组（50% vs. 15.9%），表明HTM可能是MNV发展的另一个重要指标。

在dPED的形态学变化方面，研究发现基线时的dPED体积在发展为MNV的眼中显著低于未发展为并发症的眼（p=0.006），但高度和宽度的变化则不显著。然而，通过计算体积变化差异，发现发展为MNV的眼表现出轻微的体积减少，而对照组则保持相对稳定（p=0.009）。这一结果提示，虽然体积变化可能是一个重要的预后因素，但其与MNV发展的具体关系仍需进一步研究。

研究还指出，HRF和ELM破坏是预测GA的重要指标。HRF的出现与RPE细胞的迁移有关，这些细胞在组织学上表现为向前迁移，这可能是GA进展的一个早期信号。同时，ELM的破坏可能反映了RPE的结构变化，进而影响其功能，导致萎缩的发生。这些发现支持了HRF和ELM变化作为早期生物标志物的假设，对于预测GA的进展具有重要价值。

此外，研究讨论了dPED塌陷的临床意义。虽然塌陷通常与并发症相关，但并非所有病例都会出现塌陷，约39.3%的病例在塌陷前已发展为并发症。这一现象表明，塌陷并非并发症的唯一标志，因此，对dPED塌陷的预测可能不如对并发症的预测重要。研究强调，识别和区分这些生物标志物对于预判疾病走向至关重要，特别是在区分向萎缩或新生血管方向发展的病例时。

研究的局限性在于其回顾性设计和样本量相对较小，这可能限制了对特定亚组的深入分析。此外，由于结构特征的多样性，更详细的表型分析受到样本量的限制。未来需要前瞻性研究来验证这些预后生物标志物，并在独立队列中进行外部验证。同时，研究未进行眼间分析，因为类鳞状色素上皮通常为双侧病变，这可能引入冗余和统计偏差。然而，更大的样本量研究可以探索同侧眼特征和眼间对称性，这些特征可能为疾病进展提供额外的预测价值。

总之，dPED作为一种重要的AMD表型，其结构特征在预测黄斑并发症方面具有显著价值。识别这些生物标志物有助于制定个性化的监测策略，对高风险患者进行更密切的观察，并在必要时及时进行抗血管内皮生长因子治疗，以避免不可逆的视网膜损伤和纤维化。未来的研究应进一步表型这些结构变化，以增强对疾病进展机制的理解，并考虑混合进展表型，如MNV和GA的共存，这可能反映不同的病理机制。这些发现可能为更精确的疾病模型提供支持，从而提高对AMD进展的预测和管理能力。