跨癌种遗传祖先群体体细胞突变差异的荟萃分析揭示精准医学新方向

《Nature Genetics》：Meta-analysis reveals differences in somatic alterations by genetic ancestry across common cancers

本研究发现不同遗传祖先（AFR/AMR/EAS/EUR/SAS）群体在TERT启动子突变、ERBB2突变等临床可操作变异频率存在显著差异，揭示当前基于欧洲人群的基因检测面板存在系统性偏差，强调增加基因组学研究多样性对推动精准肿瘤学的迫切性。

　　

Abstract

通过对27.5万例14种癌症类型的靶向测序队列进行荟萃分析，研究团队系统揭示了遗传祖先与体细胞突变差异的关联。研究发现非洲（AFR）和东亚（EAS）祖先群体在膀胱尿路上皮癌、胶质母细胞瘤（GBM）、皮肤黑色素瘤和肝细胞癌中普遍存在TERT启动子突变的缺失现象。同时，非欧洲祖先群体中多个临床可操作变异呈现富集趋势，如肺腺癌的ERBB2突变在美洲混血（AMR）群体中频率显著升高，肾乳头状细胞癌（PRCC）的MET突变在AFR祖先中富集。值得注意的是，研究通过对驱动基因负荷（定义为每个样本中致癌性突变、拷贝数变异和结构重排的总数）的分析，发现非欧洲祖先在肾癌和子宫内膜癌等癌种中存在已知驱动事件的系统性缺失，这反映了当前基于欧洲人群发现的靶点所设计的检测面板存在局限性。

Main

研究整合了MSK-IMPACT（505基因）和FoundationOne CDx（324基因）两大临床测序平台数据，通过ADMIXTURE算法将样本划分为五大遗传祖先群体。采用多变量逻辑回归模型（调整年龄、性别、TMB、面板版本和组织学亚型等协变量）进行基因水平关联分析，并通过固定效应模型进行荟萃分析。结果显示共鉴定出447个显著关联，涉及116个独特基因。其中TP53突变在AFR和EAS祖先的多种癌症中富集，但在前列腺癌中却呈现缺失。尤其引人注目的是TERT启动子突变在AFR/EAS祖先中的跨癌种一致性缺失模式，提示其背后可能存在祖先特异的生物学机制。

在临床转化价值方面，研究发现AMR祖先的肺腺癌患者携带更高频率的ERBB2突变（OR=5.547），且该关联独立于吸烟状态。前列腺癌中EAS祖先群体显示CDK12失活突变富集趋势，而AFR祖先在头颈鳞癌中呈现BAP1突变富集，子宫内膜样癌中FGFR2突变缺失。这些差异可能影响靶向药物的疗效预测和临床试验入组标准。

对驱动基因负荷的深入分析显示，AFR祖先的肾癌和子宫内膜癌患者携带的已知驱动事件数量显著少于欧洲祖先。进一步亚型分析表明，虽然肾透明细胞癌（RCCC）和PRCC未达到统计学显著性，但子宫内膜癌各亚型（内膜样、浆液性、透明细胞）均呈现一致的驱动事件缺失趋势。值得注意的是，PRCC样本中高达70%缺乏已知肾癌驱动基因的panel定义变异，而RCCC仅10%，这与PRCC在AFR祖先中更高发的流行病学特征相呼应。尽管当前检测面板对PRCC驱动基因覆盖不足，研究仍发现AFR祖先中MET突变富集，提示该群体可能从未被充分发掘的靶向治疗中获益。

通过统计中介分析，研究探讨了TMB在祖先与驱动负荷关系中的介导作用。发现在肺鳞癌（LUSC）中，TMB可解释44%的EAS祖先相关驱动负荷差异，GBM中解释比例为19%，表明突变进程差异仅是部分原因。研究最后指出，缺乏社会健康决定因素（SDOH）数据是重要局限，建议未来整合多组学数据与临床环境暴露信息，通过全球合作建立多祖先队列，从而真正实现精准医学的普惠价值。

Methods

MSK-IMPACT队列采用肿瘤-正常配对测序策略（覆盖深度500×），致癌性注释基于OncoKB知识库。FoundationOne CDx为肿瘤单样本测序，通过体细胞-胚系合子算法过滤胚系变异。两个队列均使用>1万个SNP标记进行祖先成分推断，采用多变量线性回归分析驱动负荷与祖先的关联，并使用R包mediation进行TMB中介效应检验。所有统计分析均通过错误发现率（FDR）校正进行多重检验控制。