基于MRI的多器官生物钟：揭示健康衰老与疾病评估的新维度

《Nature Medicine》：MRI-based multi-organ clocks for healthy aging and disease assessment

本刊推荐：这项研究通过整合313,645人的多组学数据，首次构建了7个器官特异性MRI衰老时钟（MRIBAG），揭示了器官间衰老的遗传互作网络。研究通过全基因组关联分析（GWAS）鉴定出53个显著位点，并利用孟德尔随机化（MR）和贝叶斯共定位技术，发现衰老时钟与2,923种血浆蛋白、327种代谢物及525种疾病终点存在多维度关联。尤为重要的是，团队筛选出9个具有成药潜力的基因（如ALDH2），为抗衰老药物研发提供了新靶点。临床验证表明，脑衰老时钟可显著预测阿尔茨海默病药物（solanezumab）的认知衰退轨迹差异，凸显其转化价值。

　　

引言背景

磁共振成像（MRI）为人类衰老研究提供了非侵入性观测窗口，尤其是脑MRI衰老时钟（脑年龄）已成为神经退行性疾病风险的重要生物标志物。然而，其他器官系统的MRI衰老评估尚未系统开展。随着英国生物银行（UK Biobank）等大型多器官MRI数据库的出现，研究者得以首次构建涵盖脑、心脏、肝脏、脂肪组织、脾脏、肾脏和胰腺的7个MRI生物年龄差距（MRIBAG）指标体系，并整合蛋白质组、代谢组和基因组数据，深入探索多器官衰老的互作机制。

研究方法与模型构建

研究基于多中心联盟（MULTI Consortium）的313,645名参与者数据，采用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归和支持向量回归器等机器学习模型，以健康人群的器官特异性MRI特征训练年龄预测模型。模型在分布内留存测试集上表现出中等预测精度（Pearson相关系数0.23–0.77，平均绝对误差约5年），并通过年龄偏差校正提升可靠性。值得注意的是，腹部器官（如肝脏、脾脏）的影像特征因共线性问题导致模型泛化能力较弱，凸显了腹部MRI特征工程的优化空间。

多组学关联图谱

蛋白质组广泛关联分析（ProWAS）发现603个蛋白质-MRIBAG显著关联，其中肾脏MRIBAG与301种血浆蛋白（如NPDC1、IGFBP6）关联最强，脾脏MRIBAG与VCAM1等136种蛋白相关。代谢组广泛关联分析（MetWAS）揭示758个代谢物-MRIBAG关联，例如肾脏MRIBAG与肌酐（β=21.77±0.65, P=1.58×10^?258）显著正相关，而脂肪组织MRIBAG与肌酐呈负相关，提示不同器官在代谢物调控中的异质性。这些发现通过人类蛋白质图谱（HPA）和STRING数据库富集分析进一步验证了器官特异性衰老通路。

遗传架构与因果推断

全基因组关联研究（GWAS）鉴定出53个显著位点（P<5×10^?8），SNP遗传力（h²_SNP）估计值为0.29–0.47。分区遗传力分析显示心脏MRIBAG在右心房H3K4me3染色质区域（P=1.00×10^?6）显著富集。遗传相关性分析发现肾脏MRIBAG与肾脏表型衰老时钟（PhenoBAG）存在强相关（g_c=0.23±0.05），孟德尔随机化（MR）证实高血压对心脏MRIBAG存在因果效应（OR=1.13）。多组学共定位分析筛选出62个候选基因，其中9个（如ALDH2、MAPT）与现有药物（如免疫抑制剂依维莫司）存在相互作用，为抗衰老药物重定位提供依据。

临床转化潜力

生存分析表明，脑和脂肪MRIBAG是全因死亡风险因素（HR>1），而肝脏和脾脏MRIBAG呈保护性关联（HR<1）。在阿尔茨海默病预防试验（A4研究）中，基于脑MRIBAG分层的加速衰老组在solanezumab治疗240周后，认知功能（PACC评分）显著低于延缓衰老组（P=0.001–0.003），但药物组与安慰剂组无显著差异，提示衰老分层可能优化临床试验设计。

讨论与展望

本研究首次建立多器官MRI衰老时钟框架，揭示器官间协同与特异性衰老机制。局限性包括腹部影像特征标准化不足、人群代表性局限（主要为欧洲裔）及缺乏纵向数据验证。未来需结合深度学习直接处理体素数据，并拓展至多族群队列。此外，肝脏/脾脏MRIBAG的保护性关联需谨慎解读，可能反映器官功能储备对衰老的缓冲作用。该研究为精准衰老评估和靶向干预奠定了多组学基础。