低剂量抗PD-1抑制剂Budigalimab在HIV-1感染者中的安全性与病毒控制潜力：一项随机安慰剂对照1b期研究

《Nature Medicine》：Budigalimab, an anti-PD-1 inhibitor, for people living with HIV-1: a randomized, placebo-controlled phase 1b study

本研究针对HIV感染者终身依赖抗逆转录病毒治疗（ART）的困境，探索了有限疗程的低剂量抗PD-1抑制剂Budigalimab的免疫治疗策略。结果显示，10 mg Q2W方案安全性良好，可延迟病毒反弹，部分患者实现长期ART停药控制，为HIV功能性治愈提供了新思路。

　　

尽管抗逆转录病毒治疗（ART）能够有效抑制HIV-1复制，但它并非根治手段，患者仍需终身服药，面临药物毒性、耐药风险、经济负担以及心理压力等多重挑战。HIV病毒通过上调程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）等免疫检查点分子，导致病毒特异性CD8⁺ T细胞功能耗竭，从而逃避免疫系统的清除。因此，科研人员一直在探索能够逆转这种免疫耗竭、实现无需ART的持久病毒控制（即功能性治愈）的新策略。PD-1抑制剂在肿瘤免疫治疗中取得的巨大成功，为其在HIV领域中的应用带来了希望。然而，将用于肿瘤治疗的高剂量PD-1抑制剂直接应用于相对健康的HIV感染者，可能会带来难以承受的免疫相关不良反应风险。

在此背景下，一项发表在《Nature Medicine》上的随机、双盲、安慰剂对照的1b期临床研究，评估了研究性人源化抗PD-1单克隆抗体Budigalimab在ART抑制的HIV-1感染者中的安全性、药代动力学和初步疗效。该研究采用了一种审慎的两阶段设计。

研究主要采用了以下关键技术方法：1) 随机、双盲、安慰剂对照的临床试验设计，纳入41名接受稳定ART治疗且病毒载量得到抑制的HIV-1感染者；2) 分析性治疗中断（ATI），即在研究药物给药的特定时间点暂停ART，以评估病毒反弹的动态变化；3) 利用经过验证的免疫分析技术（如流式细胞术）动态监测外周血中PD-1受体在CD4⁺和CD8⁺ T细胞亚群上的饱和程度；4) 通过高灵敏度检测方法（如罗氏COBAS TaqMan HIV-1 Test v2.0）频繁监测血浆HIV-1 RNA水平；5) 对T细胞亚群、活化/增殖标志物（如Ki67, HLA-DR, Granzyme B）以及HIV特异性T细胞反应进行表型分析。所有参与者均来自美国、加拿大和澳大利亚的11个临床研究中心。

主要终点：安全性

Budigalimab总体耐受性良好。在长达44周（第一阶段）和36周（第二阶段）的观察中，41名参与者中有29名（70.7%）经历了至少一次不良事件（AE），其中绝大多数（27例）为1-2级。仅有两名参与者分别经历了一次1级可逆性免疫相关不良事件（IRAE）（甲状腺炎和甲状腺功能亢进），被认为与研究药物相关。三名参与者报告了3级AE，一名参与者报告了严重AE，但均被判定与治疗无关。研究中未出现治疗相关的肝脏特别关注不良事件（AESI）、输注反应或死亡事件。在CD4⁺ T细胞计数方面，从基线到第28周观察到适度下降，但根据DAIDS分级标准进行的分析未发现明显的趋势，研究期间也未发生艾滋病界定性疾病。

主要终点：药代动力学

Budigalimab的药代动力学特征得到了详细评估。在第二阶段，给予10 mg剂量每两周一次（Q2W）连续四次后，观察到药物在血清中有轻微蓄积（基于C_max和AUC的蓄积倍数分别为1.5倍和2倍），终末消除半衰期约为8天。重要的是，10 mg剂量（无论是第一阶段的Q4W还是第二阶段的Q2W方案）与2 mg剂量相比，暴露量呈现超剂量比例增长。约52%的活性治疗组参与者出现了治疗引发的抗药物抗体（ADA），但ADA状态对Budigalimab的药代动力学没有明显影响。

探索性分析：PD-1受体饱和

药效学分析显示，Budigalimab血清浓度与PD-1受体饱和程度密切相关。当血清浓度维持在约0.5 μg/mL以上时，可实现CD8⁺ T细胞上近乎完全（>95%）的PD-1受体饱和。2 mg剂量组维持>95%饱和的时间不足15天，而10 mg剂量组（第一阶段Q4W和第二阶段Q2W）则能维持约30天。采用10 mg Q2Wx4方案，PD-1受体饱和的总持续时间可达约70天。

探索性分析：ATI、病毒载量动力学和ART重启

治疗中断（ATI）期间的病毒反弹情况是关键的探索性疗效指标。在联合安慰剂组（n=10）中，病毒反弹（HIV-1 RNA ≥200 copies/mL）和达到ART重启阈值（≥1,000 copies/mL）的中位时间均为21天。相比之下，在接受Budigalimab 10 mg Q2Wx4方案的11名参与者中，这两个时间点分别延迟至29天和36天。

特别值得注意的是，在第二阶段10 mg Q2Wx4组中，6名参与者表现出延迟的病毒反弹（>21天）、较低的病毒峰值和/或持续≥6周的停药后病毒控制（<200 copies/mL）。在这6名参与者中，有2人在整个研究期间（分别达204天和252天）成功维持了无需ART的病毒控制，直至研究结束。而安慰剂组中则没有参与者表现出类似的病毒控制。两组参与者的Budigalimab暴露水平相当，且这两名实现长期控制的参与者经确认并非先前的“精英控制者”。

探索性分析：T细胞表型评估

病毒反弹期间伴随着T细胞活化（HLA-DR）和增殖（Ki67）标志物的增加，但这种变化与Budigalimab治疗无特异性关联。在有限的流式细胞分析中，研究人员观察到，在Budigalimab 10 mg Q2Wx4组中实现延迟病毒反弹和/或病毒控制的参与者，其外周血CXCR5⁺ CD8⁺ T细胞（P=0.06）、滤泡辅助性T细胞样细胞（P=0.06）和CCR6⁺ CD4⁺ T细胞（Th17样细胞，P=0.06）有扩增的趋势。这些细胞亚群被认为在控制淋巴组织中的病毒储存库和维持粘膜免疫力方面具有潜在作用。

事后分析：HLA基因分型

对36名参与者的HLA基因分型分析显示，拥有保护性等位基因（如HLA-B*57:01）或疾病进展相关等位基因的参与者均有分布，但在这个小样本数据集中，未发现HLA等位基因与病毒载量动力学之间存在明显的特异性关联。

研究结论与讨论

这项1b期研究证实，在HIV-1感染者中，有限疗程的低剂量Budigalimab（10 mg IV Q2W）具有良好的安全性和耐受性，其安全性特征优于在肿瘤患者中应用的高剂量方案，这可能与较低的剂量、有限的暴露时间和受限制的PD-1受体饱和期有关。药代动力学数据显示该方案能实现持续约10周的近乎完全的PD-1受体饱和。

最令人鼓舞的发现来自于探索性疗效分析：在完成10 mg Q2Wx4治疗的9名参与者中，有6名（66.7%）表现出改善的病毒反弹动力学，其中2名（22.2%）实现了长期（超过6个月）的ART停药后病毒控制。这一比例在历史对照的非原发性感染治疗后控制者中相对较高，提示Budigalimab可能发挥了积极作用。尽管这是早期探索性数据，且研究样本量小、参与者主要为男性，限制了结果的普适性，但安慰剂组的快速反弹与低剂量（2 mg）方案无效形成了鲜明对比，支持了所观察到的现象是药物作用的可能性。

研究的局限性包括样本量小、缺乏可用于进一步纵向分析（如病毒储存库大小评估）的样本，以及ATI期间因参与者或研究者要求而重启ART的比例较高，这影响了对某些指标（如中位反弹时间）的解释。

综上所述，本研究为低剂量、有限疗程的PD-1阻断策略在HIV感染者中应用的安全性和潜在疗效提供了初步证据。研究结果支持进一步开展2期研究，以验证Budigalimab单独或与其他免疫疗法（如抗α4β7单抗ABBV-382）联合使用的效果。这项研究标志着在探索实现HIV感染者持久停药控制乃至功能性治愈的道路上迈出了重要一步，为改变当前终身依赖ART的治疗范式带来了新的希望。