《Reumatología Clínica (English Edition)》：Impact of the
IL18 ?137 G/C (rs187238) polymorphism on susceptibility and clinical manifestations in women systemic lupus erythematosus
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巴西人群系统性红斑狼疮（SLE）与IL18基因rs187238多态性的关联分析，发现C等位基因携带者SLE易感性增加127%（OR=2.27, p=0.003），并与光敏感（PR=1.39）、面部红斑（PR=1.37）及雷诺氏现象（PR=1.37）相关，提示该SNP可作为遗传风险标记及临床分型依据。
Danton Magri|Clisten Fátima Staffen|Ticiana Della Justina Farias|Ilíada Rainha de Souza|Yara Costa Netto Muniz|Ivanio Alves Pereira|Lia Kubelka de Carlos Back|Luciano Santos Pinto Guimar?es|Juliana Dal-Ri Lindenau
摘要
引言与目的
系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是产生自身抗体、炎症过程和组织损伤。该疾病与多种遗传因素有关，其中许多是单核苷酸多态性（SNPs）。白细胞介素-18（Interleukin-18，简称IL-18）是一种促炎细胞因子，其SNP位点?137 G/C（rs187238）已在多个群体中进行了研究。本病例对照研究旨在分析rs187238是否与巴西人群中的SLE易感性和临床表现相关。
材料与方法
本研究招募了153名符合美国风湿病学会（American College of Rheumatology）SLE分类标准的患者，以及147名对照组成员。基因分型采用序列特异性聚合酶链反应（SSP-PCR）技术完成。通过逻辑回归分析评估SLE的易感性，临床特征则通过泊松回归（Poisson regression）进行分析，并通过主成分分析（Principal Component Analysis）进行聚类。
结果
研究发现rs187238*C_基因型与SLE之间存在关联，这类基因型使患病风险增加127%（比值比OR=2.27，95%置信区间为1.32–3.98，p=0.003）。*C_基因型还与光敏感（PR=1.39，95%置信区间为1.1–1.8，p=0.017）、颧部皮疹（PR=1.37，95%置信区间为1.1–1.8，p=0.014）以及雷诺现象（PR=1.37，95%置信区间为1.1–1.8，p=0.015）相关。
讨论与结论
这些发现表明rs187238可能作为拉丁美洲混血人群中SLE风险和临床分层的遗传标记物。
引言
系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是自我耐受性的丧失、自身抗体的产生以及多器官炎症，包括关节、皮肤和肾脏的炎症。狼疮的临床表现具有高度异质性，主要发生在女性身上，疾病进程以不可预测的发作和缓解为特征。1遗传变异与环境因素及免疫系统（先天性和适应性）的相互作用导致免疫复合物沉积增加、炎症细胞因子和自身抗体的产生，进而引发器官损伤。2已有研究表明单核苷酸多态性（SNPs）与SLE易感性相关，并可能参与疾病的发生机制，其中IL18基因的SNPs尤为关键。IL18由多种免疫细胞表达，参与多种生物学功能。IL18基因编码白细胞介素-18（Interleukin-18，简称IL-18），这是一种促炎细胞因子，可增强脾脏中自然杀伤细胞（NK细胞）的活性，并刺激I型辅助T细胞（Th细胞）产生γ干扰素（IFN-γ）。3, 4, 5此外，IL18在皮肤细胞、食管和淋巴结中的表达也有所增加。6已知位于IL18基因启动子区域?137位置的SNP rs187238具有三种可能的等位基因：C、A和G，但*A等位基因在人群中较为罕见。G等位基因与基因转录增加及IL-18蛋白产量升高相关。6然而，一些研究者认为，尽管该启动子区域的变异与IL-18的生成有关，但可能不会影响其生物活性。6瑞典SLE患者中，杂合的G/C基因型与关节炎发病风险增加相关。4另有研究指出，*C*等位基因可能降低IL-18的活性和产量。7尽管已有许多关于该基因的研究发表，但不同人群中IL18 SNP与SLE易感性和发病机制之间的关联结果仍存在差异。8因此，该基因变异如何影响疾病风险或临床表现仍有待进一步阐明。尽管在亚洲和欧洲人群中进行了大量研究，但对于拉丁美洲混血人群中的IL18多态性知之甚少。4, 7, 8鉴于IL-18在促进Th1免疫反应中的作用及其在SLE患者中的升高水平，其启动子区域的遗传变异可能调节疾病风险。本研究旨在分析IL18基因多态性rs187238对巴西人群SLE易感性的影响及其与疾病特定临床表现的关联。
患者与健康对照组
本项目已获得圣卡塔琳娜联邦大学（Universidade Federal de Santa Catarina）人类研究伦理委员会的批准（试验编号423.535）。共招募了153名符合美国风湿病学会（ACR）SLE分类标准的女性患者，以及147名无SLE或其他自身免疫性疾病家族史的健康对照组女性。所有患者均填写了症状问卷，并提供了血液学信息。
结果
两个样本的基因型频率符合Hardy-Weinberg平衡（数据未显示）。对照组中G等位基因的频率为0.72，C等位基因的频率为0.28；SLE患者中G等位基因的频率为0.54，C等位基因的频率为0.46。表1展示了流行病学变量与SLE之间的单变量分析结果。对照组平均年龄较高（49.1岁 vs SLE组37.9岁），且绝经女性比例更高（62.8% vs SLE组26.8%）。
讨论
在本项针对巴西SLE女性的病例对照研究中，我们发现IL18 ?137*C等位基因不仅是SLE易感性的风险因素，还与特定的临床特征相关。这是首次评估巴西SLE患者群体及IL18基因?137 G/C多态性与疾病易感性和某些临床表现之间关联的研究。
作者贡献
DM和CFS参与了数据解读和论文撰写。TDJF和YCNM参与了研究设计和数据收集。IRS、IAP和LKCB参与了样本和数据收集。LSPG参与了研究设计、数据分析和数据解读。JDL参与了研究设计、数据分析和论文撰写。所有作者均审阅并批准了最终稿件。
利益冲突
作者声明不存在任何可能影响研究公正性的利益冲突。
致谢
我们感谢巴西国家科学技术发展委员会（CNPq/Brazil）、高等教育人员培训协调局（CAPES/Brazil，资助代码001）、细胞与发育生物学研究生项目（PPGBCD/UFSC/Brazil）、大学研究办公室（PROPESQ/UFSC）以及圣卡塔琳娜联邦大学（UFSC/Brazil）提供的机构支持。
