综述：上皮组织力传导机制：从细胞间传递到核响应

《Seminars in Cell & Developmental Biology》：Mechanics of force transmission in epithelia: From cell-to-cell propagation to nuclear response

这篇综述系统探讨了上皮组织中机械力从细胞间传递到核响应的多层次机制。文章聚焦力传导的两种主要模式：组织尺度的平面和三维传播，以及单细胞水平的核机械响应。作者详细阐述了力传导如何通过顶端收缩波、组织曲率影响以及细胞凋亡驱动的三维力传递协调形态发生，并深入分析了核膜在力平衡下的物理特性、变形机制及破裂修复过程，为理解力信号整合在发育与疾病中的重要作用提供了重要见解。

　　

1. 引言

机械力在生物学过程中的重要作用已被广泛认可，成为日益增长的研究领域。细胞不仅承受外部力和约束，也主动产生力以改变形状、分裂、死亡或迁移。本综述首先总结并讨论了上皮组织力传导领域的最新进展，重点聚焦于上皮顶端表面的力传播机制，该机制已被更广泛地描述。随后，文章探讨了在单细胞水平力的传播及其对细胞核的影响。

2. 组织间的力传导

本部分重点介绍了几种力传导机制已得到较好理解的范例。

2.1. 平面力传递

2.1.1. 从单个细胞收缩到整个区域的协调

平面力传递在黑腹果蝇中胚层内陷过程中得到了深入研究。该过程的顶端收缩并非同步进行，而是分为两个阶段：第一阶段是Snail依赖的随机波，对应不协调且不稳定的收缩；第二阶段是Twist依赖的协调且稳定的收缩波，大量细胞共同缩小顶面，启动沟槽形成。这种协调性依赖于中胚层细胞间的紧密连接，导致收缩波传播至整个中胚层区域。通过磁性纳米颗粒实验证实，局部模拟生理性收缩脉冲足以挽救中胚层组织中肌球蛋白II的顶端积累和内陷过程。这种传播波依赖于形成结构上冗余的超细胞肌动球蛋白网络，确保了形态发生的稳健性。最终，这种平面力传递之后会伴随顶端-基底收缩性的增加，后者在内陷过程中起关键作用。

2.1.2. 组织曲率在力传导中的作用

平面力传播也深受组织形状的影响，如果蝇内胚层内陷所示。该过程始于Fog配体在少数细胞行中的局部表达，自主激活Rho1/Rok/肌球蛋白II通路导致该区域顶端收缩，随后通过机械反馈环在前方细胞中诱导肌球蛋白II激活，产生传播波。此外，上皮通过aPS3整合素与卵黄膜发生的局部粘附，产生了对向前运动的机械阻力，从而促进了肌球蛋白II波的传播。胚胎最大曲率与顶端肌球蛋白募集初始位置之间的不匹配，也有助于产生组织流并极化顶端肌球蛋白II的传播波。与中胚层模型不同，内胚层模型中肌球蛋白II激活和细胞内陷始于特定区域并定向传播，且涉及由组织曲率和局部阻力驱动的定向组织流。

2.2. 三维力传递

力传导的另一范例来自凋亡依赖性折叠过程的研究，包括果蝇腿盘和鸡神经管的折叠。在腿盘中，细胞凋亡发生在一个环状区域，这些凋亡细胞通过形成从顶端粘着带到基底核的线性肌动球蛋白结构，产生顶端-基底力。该力通过上皮顶端表面的瞬时变形传递给邻近细胞，导致最近邻细胞顶端肌球蛋白的积累。这种力传导进一步受到Arp2/3和组织平面极化的通道化过程放大，确保了折叠的稳健性。类似的机制在鸡神经管闭合中也存在，凋亡细胞产生的顶端-基底力使其最近邻的顶端表面变形，并通过类似棘轮的折叠过程逐步稳定变形，从而在神经上皮中建立张力。这些研究突显了力不仅在平面上，也在三维空间中产生和传递。

3. 细胞内的力传导：对核膜的机械影响

3.1. 核的物理特性

细胞核表现为粘弹性材料，兼具类固体和类液体特性。其弹性主要由核纤层和染色质决定。

3.1.1. 核纤层蛋白作为主要的核盾牌

核纤层主要由V型中间纤维（即核纤层蛋白）组成，在保护核内容物方面起关键作用。核纤层蛋白主要分为lamin A/C和lamin B两类。Lamin B普遍表达，对发育至关重要；而lamin A/C在早期发育中不出现，逐渐在受机械应力组织中积累。Lamin A/C显著影响核的弹性特性，限制其可变形性，其浓度与基质或组织硬度呈正相关。相反，在软基质上，Lamin A会被磷酸化并解离。虽然lamin A/C与lamin B的比例最初被认为决定核膜刚度，但近期研究发现，在lamin C水平低的细胞类型中，耗竭lamin B反而可能增加核刚度。在lamin A/C水平低的果蝇早期胚胎中，lamin B在核刚度中起作用。

3.1.2. 核纤层与染色质的紧密连接

核纤层和染色质共同贡献了核的粘弹性特性，二者紧密相连。核纤层蛋白在染色质组织和动力学中起关键作用，其耗竭会改变核组织，特别是影响染色质空间组织的拓扑关联域 compaction。染色质分为两个区室：基因密集、富含常染色质且转录活跃的区室，通常位于核中央；以及基因贫乏、富含异染色质且转录受抑制的区室，通常位于核周边。与核纤层的束缚影响核刚度，形成一个缓冲层，减弱对核中央区域的影响。染色质的凝聚状态也贡献于核的物理特性，染色质去压缩降低核刚度，而染色质压缩则增加核刚度。有趣的是，染色质主导对小变形的响应，而核纤层则响应更大的变形。

3.2. 核膜上的力失衡

3.2.1. 核变形

核对外部力的响应取决于核膜层面的力平衡。当内部压力、膜张力、核纤层刚度和染色质凝聚状态之间保持平衡时，核膜呈现光滑规则的形状。当这种平衡被打破时，会导致核膜内陷或膜泡形成。这种失衡可导致核纤层蛋白的重分布或重塑，它们会围绕小的变形积累。然而，当膜曲率过大时，lamin B会失稳并失去其结构作用，无法贴合高曲率区域，可能导致核膜破裂。类似地，Lamin A常在变形部位积累，表明核膜的局部硬化，可能用于抵抗破裂。这种局部响应与心脏细胞中大尺度的观察一致，lamin A水平响应机械应力而增加，有助于保护核免受破裂和DNA损伤。

3.2.2. 核破裂

开创性工作发现，在受限微环境中体外迁移的细胞会发生自发核破裂。虽然核破裂在体内是罕见事件，但在特定条件下其发生率会增加，例如在果蝇免疫细胞狭窄空间迁移或迁移神经元中。破裂后，核膜可通过募集ESCRT III复合物进行修复。核破裂是核膜上力平衡过度扰动的结果。染色质组织被认为在维持核膜完整性中起关键作用。机械拉伸下，核内容物发生显著重塑，包括周边异染色质标记的减少，这种重组通过将活性染色质隔离在核中央区域来保护基因组完整性。核膜破裂也受核膜曲率的影响，核压痕常导致破裂，表明高曲率可能促进膜失效。核的内部压力，由核体积和内容物决定，也影响破裂。此外，由肌动球蛋白网络、微管或周围微环境产生的外部力也会影响这种平衡并导致破裂。

3.3. 核毁灭的协调：凋亡细胞中的核崩溃

在特定情境下，如细胞凋亡时，核膜必须崩溃。凋亡细胞表现出核膜破裂和DNA泄漏，这些过程可被泛半胱天冬酶抑制剂强烈抑制。核膜的结构蛋白是半胱天冬酶的靶点。然而，这些蛋白的切割可能不足以诱导核膜解体。肌动球蛋白收缩性似乎是除了核纤层蛋白切割之外触发核碎裂所必需的。因此，核纤层蛋白的脆化必须与肌动蛋白依赖的力的产生相协作，才能导致核崩溃。核通透性也通过核孔复合体组分的切割而改变。核渗透导致染色质凝聚，通过产生内向力进一步促进核崩溃。体内最新数据表明，凋亡核拆卸通过力失衡发生。在凋亡起始时，柱状上皮凋亡细胞中形成连接细胞顶端表面与核的肌动球蛋白线性结构，该结构收缩导致核从基底向顶端移动。在此过程中观察到核膜水平的变形，表明力失衡可能是后续核崩溃的根源。

4. 讨论/展望

本综述总结了力传导的最新发现，重点关注机械力如何在上皮组织间传递。一种模式涉及通过整合的肌动球蛋白网络和细胞间粘附位点进行平面力传播，该过程显著受组织曲率影响。力也可以在三维空间中传播。除了这些组织尺度的机制，文章还强调了机械力如何影响细胞内部，特别是核膜。这些效应范围从核膜刚度的改变到完整性的损害，最终导致核崩溃。

一个重要悬而未决的问题是核膜层面力的影响及其在生理背景下对转录动力学的后果。虽然现已确定核能响应机械力，但这如何影响活体生物中的整体细胞行为仍知之甚少。既然力能在组织中传播，细胞的转录能在多大程度上被影响？力传导是否有助于细胞反应的均质化并减少发育噪音？近期一项研究有趣地表明，转录可受邻近组织运动的非自主性影响。

另一个有趣的开放性问题涉及上述核膜破裂的生理影响。既然这些破裂在体内发生且可被修复，这可能极大地影响细胞结局。这些破裂是否会影响细胞命运或细胞的迁移行为？最后，由于力也可能导致严重损伤，可以推测这可能驱动细胞凋亡，并可能影响受机械挑战特别大的组织中的凋亡模式。