SUMO1促进结直肠癌的恶性进展和化疗耐药性：临床与功能学证据

《Tissue and Cell》：SUMO1 Promotes Malignancy and Chemoresistance in Colorectal Cancer: Clinical and Functional Evidence

结直肠癌（CRC）患者因化疗耐药导致预后差，本研究系统评估了SUMO1在CRC中的表达模式及功能。通过分析50例及扩展至328例CRC患者肿瘤及正常组织，发现SUMO1显著上调并与不良预后相关。功能实验证实SUMO1促进体外细胞增殖、迁移及体内 xenograft 模型肿瘤生长，并增强奥沙利铂耐药性。该研究首次明确SUMO1是CRC独立预后因子，揭示其通过调控恶性表型及化疗耐药的关键作用，为靶向SUMO1治疗提供理论依据。

　　

徐安冉|谭天元|林媛|严伟|韩洋|卢苏

上海交通大学医学院上海总医院病理学系，中国上海20080

摘要

由于化疗耐药性的产生，结直肠癌（CRC）患者的预后往往较差，这促使人们开始研究SUMO1在CRC恶性病变和耐药性中的作用。我们最初分析了50名CRC患者的肿瘤及邻近正常组织中关键SUMO化分子SUMO1和SUMO2的表达水平，随后将样本量扩大到328例CRC病例，以评估SUMO1的表达及其临床意义。我们建立了SUMO1过表达和敲低细胞系，用于进行全面的生物学实验，包括CCK-8增殖实验、细胞集落形成、Transwell迁移实验、伤口愈合实验以及细胞周期分析。还利用皮下异种移植小鼠模型进一步评估了肿瘤增殖情况，并在体外和体内研究了SUMO1对奥沙利铂耐药性的影响。对328名CRC患者的临床分析显示，肿瘤组织中SUMO1表达水平升高，这与患者预后较差相关。功能研究表明，SUMO1在实验室和动物模型中均显著促进了CRC细胞的增殖、集落形成、迁移、侵袭及细胞周期进展。重要的是，SUMO1增强了细胞对奥沙利铂的耐药性，并推动了CRC的整体进展。这些发现表明，SUMO1可作为CRC患者的独立预后指标，其表达会促进恶性细胞表型的形成，并在体外和体内导致奥沙利铂耐药性。这项研究为CRC治疗策略中的潜在靶点治疗提供了宝贵的新见解。

引言

结直肠癌（CRC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的第二大原因（Biller和Schrag，2021年）。诊断时，约35%的CRC患者已出现转移，而最初为局部病变的患者中也有近一半最终会发生转移（Sung等人，2021年）。尽管在治疗方面取得了进展（包括手术切除、化疗、放疗和靶向治疗），但化疗耐药性仍然是一个重要的临床难题，常常导致疾病复发和转移，显著降低了患者的生存率（Li等人，2022年）。

小泛素样修饰因子（SUMOs）是一类高度保守的蛋白质，它们介导一种可逆的翻译后修饰过程——SUMO化。这一过程对多种细胞通路具有关键调控作用，包括蛋白质稳定性、基因组维持、转录调控和细胞内信号传导，所有这些因素都参与了癌症的发生和发展。真核生物中存在五种SUMO亚型（SUMO1–SUMO5）；SUMO1、SUMO2和SUMO3在所有细胞中均表达，是癌症研究的主要关注对象。由于序列同源性高达97%，SUMO2和SUMO3通常被归为一组（SUMO2/3）。它们在功能上存在差异：SUMO1主要修饰参与生理过程的蛋白质（如核孔复合体和转录因子），而SUMO2/3则靶向响应细胞应激的蛋白质（Chang和Yeh，2020年）。值得注意的是，SUMO2含有ΨKXED基序，能够形成SUMO链，而SUMO1主要以单体形式修饰底物（Saitoh和Hinchey，2000年）。

SUMO化过程是动态且可逆的，其特异性由sentrin特异性蛋白酶（SENPs）决定。虽然SUMO1和SUMO2本身没有生物学活性，但它们与靶蛋白的结合会影响细胞的亚细胞定位、稳定性和功能，从而调节与肿瘤发生相关的通路。SUMO1已被证实能调控转录因子、PCNA、端粒酶和细胞周期调节因子，这与癌症的发展有关（Hickey等人，2012年）。然而，SUMO1在CRC中的具体作用（尤其是化疗耐药性方面的作用）仍很大程度上尚未明确，这是一个重要的知识空白。

其他恶性肿瘤（如乳腺癌和急性髓系白血病）的研究结果表明，靶向SUMO1可能有助于逆转药物耐药性（Martínez-López等人，2025年；Fasci等人，2015年）。然而，关于CRC中SUMO1的全面研究（包括其表达模式、预后意义及其在化疗反应中的作用）仍然有限。

基于上述背景，本研究旨在系统地评估CRC与邻近正常组织中SUMO1和SUMO2的表达情况，并阐明SUMO1表达与患者预后和化疗结果的临床相关性。我们进一步研究了SUMO1调节对CRC细胞恶性表型和化疗耐药性的影响，并评估了SUMO1过表达在体内对肿瘤生长和奥沙利铂敏感性的影响。通过这种综合方法，我们试图阐明SUMO1在结直肠癌进展和治疗中的功能和临床意义。

组织样本

组织样本

2003年1月至2010年12月期间，从上海第一人民医院普通外科接受根治性切除手术的CRC患者中收集了共328份手术标本。该队列包括157名男性和171名女性患者，年龄范围为32至83岁。临床分期依据美国癌症联合委员会（AJCC）指南进行，其中56人为I期、146人为II期、102人为III期、24人为IV期。

与SUMO2相比，SUMO1在结直肠癌中的表达水平更高

我们将所有CRC患者分为高分化、中分化和低分化组，并对肿瘤组织及其对应的正常黏膜进行了免疫组化分析。SUMO1和SUMO2在所有分化程度中均被检测到（图1A）。通过H-score测量，发现CRC组织中的SUMO1和SUMO2表达水平显著高于相应的正常黏膜组织（P

讨论

结直肠癌（CRC）是一种高度异质性的恶性肿瘤，其复杂的遗传和表观遗传改变给患者管理带来了巨大挑战。尽管靶向治疗和免疫治疗取得了进展，但由于响应率低、副作用严重以及依赖特定基因突变，尤其是化疗耐药性的出现，临床效果仍不理想（Dekker等人，2019年）。因此，阐明CRC背后的分子机制至关重要

伦理声明

所有动物实验均遵循英国《1986年动物（科学程序）法案》及相关指南、欧盟2010/63/EU动物实验指令或美国国立卫生研究院关于实验室动物护理和使用的指南（NIH出版物第8023号，1978年修订版）。作者确认所有相关指南和法规均得到遵守。

资助

本研究得到了国家自然科学基金（项目编号81602055）的支持。

作者贡献声明

卢苏：撰写 – 审稿与编辑、监督、资源协调、项目管理、概念构思。韩洋：撰写 – 审稿与编辑、监督、资源协调、资金获取、概念构思。严伟：撰写 – 审稿与编辑、监督、项目管理、资金获取、概念构思。林媛：数据可视化、软件应用、方法设计、实验实施。谭天元：数据验证、实验设计、数据分析、数据管理。徐安冉：初稿撰写

利益冲突

作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

作者衷心感谢南方医科大学的卢彦霞教授及其团队在本文撰写过程中提供的帮助。

出版同意

不适用。