血红蛋白病的基因疗法：疗效、细胞采集与输血支持

《Transfusion Medicine Reviews》：Gene Therapies for Hemoglobinopathies: Efficacy, Cell Collection & Transfusion Support

基因治疗为血友病和β-地中海贫血提供替代疗法，通过修饰患者自体造血干细胞消除移植相关并发症风险，FDA已批准Lyfgenia?、Casgevy?等药物。需优化干细胞动员与收集方案及术前输血方案研究。

　　Sickle cell disease (SCD)和β-地中海贫血（TDT）是两种遗传性慢性贫血疾病，它们对患者的生活质量及寿命产生了深远的影响。这些疾病通常需要长期的医疗干预，包括定期输血和相关的并发症管理。尽管传统的治疗方法如造血干细胞移植（HSCT）在某些情况下可以实现治愈，但其实施存在诸多限制，如供体匹配难度大、移植相关并发症风险高等。近年来，基因疗法（GT）作为一种具有治愈潜力的新方法，逐渐成为治疗这两种疾病的重要选择。本文旨在对目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准的基因疗法产品及其背后的临床研究进行评估，并探讨与这些疗法相关的输血和干细胞采集方案，以及其在实际应用中所面临的挑战。

SCD是由β-珠蛋白基因的一个单碱基突变引起的，导致产生异常的血红蛋白S（HbS）。HbS在缺氧状态下容易形成纤维状结构，阻塞微血管，引发一系列病理生理变化，包括慢性溶血性贫血、炎症反应、器官损伤和早期死亡。TDT则是由于β-珠蛋白链合成减少或缺失，使得α-珠蛋白链在红细胞中积累，导致红细胞提前破裂和无效造血，最终表现为严重的贫血。这两种疾病的共同点在于，它们都涉及红细胞生成过程的异常，并且对患者的生存和生活质量造成重大影响。

红细胞输血是目前治疗SCD和TDT的主要手段之一。对于SCD患者，输血可以缓解因红细胞变形和阻塞引起的急性血管闭塞性事件（VOEs），如疼痛危象、急性胸部综合征等。而对于TDT患者，输血则是维持血红蛋白水平和预防器官铁沉积的关键措施。然而，长期输血虽然能改善症状，但也伴随着一系列并发症，如免疫反应、输血相关急性肺损伤（TRALI）以及铁过载。铁过载会损害心脏、肝脏等重要器官，从而显著降低患者的生存率和生活质量。因此，如何优化输血方案，减少输血相关风险，是临床治疗中亟需解决的问题。

在治疗这两种疾病时，造血干细胞移植（HSCT）被认为是一种潜在的根治性手段。特别是使用同基因型供体（MRD）的HSCT，其成功率较高。然而，MRD的可获得性受到限制，仅有少数患者能够找到合适的供体。此外，HSCT本身也存在一定的风险，包括移植物抗宿主病（GVHD）、移植物失败等。这些风险使得HSCT在某些患者群体中并不适用，尤其是那些没有合适供体或存在其他合并症的患者。

基因疗法（GT）作为一种新兴的治疗方法，为SCD和TDT患者提供了新的希望。GT通过收集和修饰患者的自体造血干细胞（HSPCs），使其能够产生正常的血红蛋白，从而实现疾病的根本治疗。这种方法避免了供体匹配的问题，同时消除了GVHD的风险，使得治疗更加安全和广泛适用。目前，美国FDA已经批准了两种针对SCD的基因疗法产品：Casgevy?和Lyfgenia?，以及两种针对TDT的基因疗法产品：Zynteglo?和Casgevy?。这些产品的批准基于多年的临床研究，旨在评估其在不同患者群体中的安全性和有效性。

在基因疗法的实施过程中，造血干细胞的动员和采集是关键环节。目前，普遍认为需要至少2-3×10^6个CD34+细胞/kg的干细胞剂量，以确保足够的细胞数量用于移植。然而，考虑到基因修饰过程中细胞数量的损失和活力的下降，某些研究建议需要更高的目标剂量，如6-16×10^6个CD34+细胞/kg。因此，优化干细胞动员和采集方案对于提高基因疗法的成功率至关重要。此外，基因疗法通常需要使用骨髓抑制剂，如布舒法，以清除患者体内的异常造血细胞，为基因修饰的干细胞提供植入空间。然而，这类药物可能带来短期和长期的副作用，因此研究者正在探索更为温和的预处理方案，以减少治疗对患者的影响。

在基因疗法的临床试验中，输血方案的制定和执行也是一项重要考量。在治疗前、动员期间和采集过程中，患者可能需要接受不同的输血方案，以维持血红蛋白水平并减少输血相关风险。例如，在Lyfgenia?和Casgevy?的临床试验中，患者在骨髓采集前需要接受不超过7天的输血，以确保血红蛋白水平达到10-12 g/dL，同时HbS的比例低于30%。这种方案有助于减少输血相关的免疫反应，并为干细胞采集创造有利条件。然而，这些输血方案的实施存在一定的变异性，不同中心和医生可能根据患者的具体情况采用不同的策略。因此，需要进一步的研究来优化这些方案，以提高治疗的成功率和患者的耐受性。

此外，基因疗法的适用性和成本也是需要考虑的重要因素。目前，针对SCD和TDT的基因疗法产品在临床应用中仍存在一定的局限性。例如，在SCD中，Casgevy?不推荐用于基线血红蛋白F（HbF）水平≥15%的患者，而Lyfgenia?则避免用于存在α-珠蛋白基因缺失的患者。这些限制可能影响某些患者的治疗选择。而对于TDT患者，目前尚无明确的适用限制，除了年龄因素外，其他条件可能仍然适用。然而，这些产品的价格相对较高，且治疗过程较为复杂，包括干细胞采集、基因修饰、回输等多个步骤。因此，如何在保证疗效的同时降低治疗成本，是未来研究的重要方向。

总体而言，基因疗法为SCD和TDT患者提供了一种新的治疗选择，具有显著的临床潜力。然而，目前的临床试验设计仍存在一定的局限性，如非随机化、单臂研究以及样本量较小等问题。这些因素可能影响对基因疗法长期效果和安全性的全面评估。因此，未来需要更多的多中心、随机化临床试验，以进一步验证这些疗法的有效性，并探索更优化的治疗方案。同时，随着技术的进步和研究的深入，基因疗法在SCD和TDT中的应用范围和效果有望得到进一步提升，为更多患者带来福音。