二氢青蒿素-哌喹治疗撒哈拉以南非洲地区恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）疟疾的有效性：一项回顾性研究

《Travel Medicine and Infectious Disease》：Effectiveness of dihydroartemisinin-piperaquine for treating Plasmodium falciparum malaria from sub-Saharan Africa: a retrospective study

抗疟疗效评估：三组DHA-PPQ治疗非洲输入性疟疾效果稳定，93.3%患者第三天清除疟原虫，未发现疗效下降趋势。

　　本研究由意大利圣多纳托卡洛医院感染-热带疾病与微生物学部的多位科学家共同完成，旨在评估一种三日疗程的二氢青蒿素-哌喹（DHA-PPQ）联合疗法在治疗从非洲进口的无并发症恶性疟原虫（*Plasmodium falciparum*）疟疾方面的有效性变化。随着近年来对青蒿素类药物耐药性的关注日益增加，尤其是东南亚地区，研究者们对ACT（青蒿素联合疗法）的疗效提出了担忧。尽管如此，本研究的结果显示，在意大利接受治疗的患者中，DHA-PPQ的疗效并未随时间出现明显下降。

### 研究背景与意义

恶性疟疾是一种由*P. falciparum*引起的严重传染病，其治疗通常依赖于ACT，因为这类疗法在世界卫生组织（WHO）发布的《疟疾指南》（2023）中被列为无并发症疟疾的一线治疗方案。然而，青蒿素类药物的耐药性正在全球范围内逐渐显现，特别是在东南亚地区，这一现象引起了广泛关注。青蒿素类药物耐药性的出现可能导致ACT疗效降低，进而影响全球疟疾防控策略。

尽管在非洲部分地区也报告了青蒿素耐药性的迹象，但这些情况相对较少。相比之下，DHA-PPQ在欧洲的使用情况较少，因此关于其疗效变化的系统性研究仍较为有限。本研究聚焦于意大利这一非疟疾流行区，分析了从2013年至2024年间接受DHA-PPQ治疗的无并发症疟疾患者的治疗效果，试图揭示该疗法在时间维度上的有效性是否发生变化。

### 研究方法

本研究采用回顾性观察方法，收集了意大利圣多纳托卡洛医院感染-热带疾病与微生物学部在2013年至2024年间收治的所有无并发症*P. falciparum*疟疾患者的临床记录。研究对象的纳入标准包括：接受DHA-PPQ治疗，且有基线和治疗第三日的寄生虫载量数据。研究排除了因严重疟疾、其他*Plasmodium*物种感染或混合感染、以及使用其他抗疟药物的患者。

在数据收集过程中，研究团队分析了患者的诊断日期、治疗开始日期、治疗持续时间、基线及治疗后各时间点的寄生虫载量、体温变化、药物剂量、年龄、性别、体重、感染国家、原籍国家、旅行原因、慢性疾病史（如糖尿病、心血管疾病、慢性阻塞性肺病、高血压、慢性肝病、慢性肾病、恶性肿瘤）以及是否曾接受脾切除术、疟疾预防药物使用情况等信息。这些数据的获取依赖于医院的纸质和电子病历系统，分别涵盖了2013-2015年和2016-2024年的记录。

### 研究结果

在研究的89名患者中，绝大多数（93.3%）在治疗第三日已清除寄生虫载量，仅有6名患者（6.7%）仍存在可检测的寄生虫。值得注意的是，这6名患者感染的国家包括尼日利亚、加纳、布基纳法索和多哥，且其中仅有一名患者接受了超过三日的治疗。此外，所有患者在治疗第三日均未出现发热症状，且寄生虫载量未超过治疗前水平的25%。

进一步分析显示，治疗第三日的寄生虫载量清除率在三个不同的时间段（2013-2015、2016-2019、2020-2023）之间没有显著差异（p = 0.339）。同时，研究团队还评估了治疗第一天和第二天的寄生虫清除情况，发现治疗第一天的清除率为8.0%，第二天为55.1%。尽管存在个别病例的寄生虫载量未完全清除，但这些患者均未符合早期治疗失败的标准，且在治疗结束后42天内未出现晚期寄生虫学失败。

### 讨论

本研究的结果表明，在非疟疾流行区，DHA-PPQ治疗无并发症*P. falciparum*疟疾的疗效相对稳定，未出现明显下降趋势。这一发现与之前的一些荟萃分析结果相一致，这些分析显示，在ACT治疗无并发症疟疾的早期寄生虫学反应中，大多数研究报道的失败率低于6%。然而，需要注意的是，大多数非洲地区的研究主要针对青蒿醚-磺胺多辛（A-L）联合疗法，而该药物在某些地区可能因更高的社区暴露率而面临更大的耐药性风险。

相比之下，DHA-PPQ在欧洲的使用较为有限，且本研究中所有患者均来自非洲，未涉及东南亚地区，这可能是导致本研究中失败率较低的原因之一。此外，研究还指出，药物剂量不足可能会影响ACT的疗效，尤其是在体重超过80公斤的患者中。WHO指南建议，对于这类患者应使用更高的剂量以减少治疗失败的风险。

### 研究局限性

尽管本研究提供了有价值的见解，但其也存在一些局限性。首先，样本量相对较小，且各年度之间的分布不均，这可能影响研究结果的代表性。其次，由于研究是回顾性的，数据质量可能受到一定限制，尤其是在某些细节信息（如晚期临床失败或与耐药性相关的基因突变）的获取方面。此外，基线和随访期间的寄生虫载量评估是由不同微生物学家进行的，这可能导致评估结果存在一定的变异性。

### 结论

综上所述，本研究显示，DHA-PPQ在治疗从非洲进口的无并发症*P. falciparum*疟疾方面，其疗效在研究期间未出现显著变化。然而，研究样本量较小，且所有病例均来自非洲，未涉及东南亚地区，因此不能完全排除耐药性在其他地区可能产生的影响。持续监测治疗失败情况对于及时发现耐药性传播趋势、调整治疗方案以及制定有效的疟疾防控措施至关重要。此外，本研究也强调了在非疟疾流行区开展定期监测的重要性，以确保全球范围内抗疟药物的有效性。

### 作者贡献

本研究的作者们在研究的不同阶段贡献了各自的专业知识。Daniel Camprubí-Ferrer和Andreas Neumayr主要负责撰写和编辑研究内容；Cristina Mazzi负责研究方法的设计和数据分析；Federico Gobbi和Dora Buonfrate参与了撰写、监督、数据整理以及概念化；Federica Ciminelli则负责撰写原始研究内容并整理数据。

### 研究资助

本研究部分得到了意大利卫生部“当前研究项目第二线”的资助，这为研究的开展提供了必要的资源支持。

### 研究意义与未来方向

本研究的结果为全球疟疾治疗方案的制定提供了重要参考。尽管在非洲地区青蒿素类药物的耐药性仍是一个值得关注的问题，但在非疟疾流行区，DHA-PPQ的疗效似乎保持稳定。然而，随着全球旅行和贸易的增加，抗疟药物耐药性可能在不同地区之间传播，因此持续的监测和研究显得尤为重要。

未来的研究应进一步扩大样本量，涵盖更多来自不同地区的患者，并考虑药物剂量调整对治疗效果的影响。此外，还需要结合分子生物学手段，如基因测序，以更准确地评估耐药性相关的遗传变异。通过这些方法，研究者可以更全面地了解ACT的疗效变化趋势，为全球疟疾防控提供科学依据。