乙酰化介导突变p53通过CASA途径的溶酶体降解机制研究

《Autophagy》：Acetylation promotes mutant (MUT) TP53-HSPA8 and HSPA8-BAG3 interactions, facilitating MUT TP53 lysosomal degradation preferentially via CASA

本研究揭示了丙戊酸（VPA）通过乙酰化修饰促进突变型TP53与分子伴侣HSPA8、BAG3等相互作用，进而通过伴侣辅助选择性自噬（CASA）途径实现突变p53的靶向降解，为表达该致癌蛋白的侵袭性肿瘤提供了新的治疗策略。

　　

靶向突变型（MUT）TP53蛋白已成为抗癌治疗的重要策略，因为这些突变蛋白往往获得致癌特性。丙戊酸（VPA）能在多种肿瘤细胞中下调MUT TP53的表达，但其具体机制尚未明确。本研究首次证实VPA诱导的乙酰化修饰能促进MUT TP53通过伴侣辅助选择性自噬（CASA）途径进行溶酶体降解。具体而言，MUT TP53的乙酰化增强了其与STUB1（STIP1同源U盒包含蛋白1）、HSPB8（热休克蛋白B族小分子成员8）和HSPA8（热休克蛋白A族Hsp70成员8）的相互作用。值得注意的是，HSPA8本身也会被VPA乙酰化，进而与BAG3（BAG辅伴侣蛋白3）结合，最终将MUT TP53募集到CASA降解通路中。这些发现阐明了乙酰化驱动MUT TP53选择性清除的分子机制，为靶向表达该致癌蛋白的侵袭性肿瘤提供了潜在的治疗突破口。