Lnc-HZ14通过相分离介导SPHK1聚集自噬降解抑制滋养层细胞增殖的新机制揭示不明原因复发性流产发病机理

《Autophagy》：Lnc-HZ14 promotes LLPS-mediated SPHK1 aggrephagy degradation to suppress trophoblast cell proliferation in unexplained recurrent miscarriage

本研究针对不明原因复发性流产（RM）高发且缺乏有效治疗手段的临床难题，由国内研究人员揭示了新型长链非编码RNA lnc-HZ14的关键作用。研究发现，lnc-HZ14在RM患者绒毛组织中高表达，通过上调SQSTM1/p62、促进其与多聚泛素化SPHK1的相互作用，以液相-液相相分离（LLPS）方式形成SQSTM1-SPHK1小体，并加速SPHK1的聚集自噬降解，同时激活ETV4介导的ATG101和PPP1R15A/GADD34转录促进自噬，最终抑制滋养层细胞增殖。动物实验证实SPHK1激动剂PMA可恢复胎盘增殖并缓解流产。该研究首次阐明了lnc-HZ14/LLPS/聚集自噬通路在RM中的调控机制，为RM治疗提供了新靶点。

　　

一项开创性研究揭示了长链非编码RNA（lncRNA）Lnc-HZ14在不明原因复发性流产（RM）发病机制中的关键作用。研究人员发现，与健康对照相比，Lnc-HZ14在RM患者绒毛组织中表达显著升高。在功能上，Lnc-HZ14特异性地下调鞘氨醇激酶1（SPHK1）的蛋白水平，从而抑制了滋养层细胞的增殖能力。

在分子机制层面，研究描绘了一条精巧的通路：Lnc-HZ14上调自噬受体蛋白SQSTM1/p62的表达，增强了p62与经过多聚泛素化修饰的SPHK1蛋白之间的相互作用。更为有趣的是，这一过程通过液相-液相相分离（LLPS）驱动了SQSTM1-SPHK1凝聚体的形成，进而加速了SPHK1通过聚集自噬途径被降解。与此同时，Lnc-HZ14还能通过激活转录因子ETV4，上调自噬相关基因ATG101和PPP1R15A/GADD34的转录，进一步促进自噬流。

这些细胞层面的发现与RM患者绒毛组织以及小鼠流产模型胎盘组织中的观察结果相一致（尽管小鼠体内不存在Lnc-HZ14的同源物）。在治疗探索方面，使用SPHK1激动剂佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯（PMA）进行治疗，能够上调SPHK1水平，成功恢复小鼠胎盘的增殖活性并减轻流产症状。

该研究首次将Lnc-HZ14、LLPS以及SPHK1的聚集自噬降解这三个关键环节联系起来，深入阐释了它们在不明原因复发性流产中的调控网络，不仅揭示了新的疾病发病机制，也为未来开发针对RM的疗法提供了有潜力的分子靶点。