一项针对成人重度抑郁症患者的治疗效果和安全性的2期、多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究，研究对象为使用forvisirvat（SP-624）的患者

《Current Medical Research and Opinion》：A Phase 2, multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study of the safety and efficacy of forvisirvat (SP-624) in the treatment of adults with major depressive disorder

SIRT6激活剂Forvisirvat在女性中显示显著抗抑郁效果，但男性无效，研究为后续III期试验提供依据。

　　### 一种新型抗抑郁药物Forvisirvat的临床研究解读

在当今社会，抑郁症已成为全球范围内影响人类健康的严重心理疾病之一。尽管已有多种治疗方法被广泛应用，但仍有相当比例的患者对现有治疗方案缺乏反应或耐受性不佳。这种治疗上的局限性促使科学家们不断探索新的药物机制和治疗手段。Forvisirvat作为一种新型的Sirtuin 6（SIRT6）激活剂，因其在动物模型中展现出的抗抑郁潜力和良好的耐受性，被选为一项针对抑郁症的II期临床试验的候选药物。本研究旨在评估Forvisirvat在中度至重度抑郁症患者中的安全性和有效性。

#### 研究背景与意义

SIRT6属于一种依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的组蛋白脱乙酰酶家族成员，它在调控细胞内的表观遗传变化中发挥着重要作用。近年来，SIRT6在多种疾病中的潜在作用引起了广泛关注，包括代谢性疾病、炎症反应以及神经退行性疾病。特别是，在抑郁症患者的大脑中，SIRT6的表达水平显著下降，而在缓解期则恢复至正常水平。这一发现提示我们，SIRT6可能在抑郁症的发病机制中扮演重要角色，因此，激活SIRT6可能成为一种新的治疗策略。

Forvisirvat是一种口服的、选择性的SIRT6激活剂，已经在健康人群中进行了多项I期临床试验，结果显示其具有良好的安全性和耐受性，且未出现严重的不良反应。这些初步结果为进一步在抑郁症患者中评估其疗效奠定了基础。本研究正是基于这一背景，通过一项双盲、安慰剂对照的II期临床试验，来验证Forvisirvat在抑郁症患者中的治疗效果。

#### 研究设计与方法

本研究名为SP-624-201，注册号为NCT04479852，是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验。研究对象为符合DSM-5标准的中度至重度抑郁症患者，且在筛选阶段通过了Mini International Neuropsychiatric Interview（MINI）的评估。所有参与者在试验前都必须停用或逐渐减量使用任何具有中枢神经系统作用的药物，包括抗抑郁药和情绪稳定剂，并在停药后至少等待五倍的药物半衰期才能开始服用Forvisirvat。这种设计有助于减少既往药物对试验结果的干扰。

研究的主要终点是评估在服用Forvisirvat 20毫克/天4周后，与安慰剂相比，患者的Montgomery Asberg Depression Rating Scale（MADRS）评分的变化。此外，研究还设定了多个次要终点，包括在第1、2、3周的MADRS评分变化、Clinical Global Impressions – Severity of Illness（CGI-S）评分变化，以及Hamilton Depression Rating Scale（HAM-D-17）、Sheehan Disability Scale（SDS）、Quick Inventory of Depressive Symptomatology – Self Report（QIDS-SR）和Quality of Life Enjoyment and Satisfaction-Questionnaire – Short Form（Q-LES-Q-SF）等评估工具的变化。

研究共招募了319名参与者，其中163名被随机分配到Forvisirvat组，156名被分配到安慰剂组。所有参与者均需在试验期间保持口服药物的每日服用，并在试验结束后继续使用适当的避孕措施，以确保研究的准确性。为了减少安慰剂效应，研究还采用了短期的评估周期，仅在第4周进行主要终点的评估。

#### 研究结果与分析

研究结果显示，Forvisirvat组和安慰剂组在主要终点——第4周的MADRS评分变化上并无显著差异。然而，在对数据进行事后分析时发现，女性患者在服用Forvisirvat后表现出明显的改善，而男性患者则未显示出类似的疗效。这一结果提示，Forvisirvat可能在女性中具有更佳的抗抑郁效果，而在男性中效果有限。

在安全性方面，Forvisirvat组未报告任何严重的不良事件，且最常见的治疗相关不良事件（TEAEs）是头痛，发生率为8.1%，而安慰剂组的头痛发生率为11.5%。此外，恶心和腹泻的发生率在两组之间也相近。尽管有6名Forvisirvat组患者和5名安慰剂组患者因不良事件而退出研究，但这些事件的发生率并不高，且未导致剂量调整。

在进一步的分析中，研究人员发现，Forvisirvat组的女性患者在第4周的MADRS评分改善幅度显著高于安慰剂组，且在第5周的随访中，女性患者的症状改善持续存在，而安慰剂组的患者则逐渐回归基线水平。这表明，Forvisirvat可能在女性中具有更持久的治疗效果。相比之下，男性患者在服用Forvisirvat后并未表现出明显的改善，且在治疗结束后，其症状变化与安慰剂组相似。

#### 机制探讨与性别差异

Forvisirvat通过激活SIRT6，可能影响多种生理过程，包括炎症反应、线粒体功能和DNA修复。这些机制在动物模型中已被证实可以改善抑郁症状，但在人类患者中，其效果似乎存在性别差异。研究者认为，这种性别差异可能与男女在基因表达、激素水平以及神经生物学反应上的不同有关。

在一项针对抑郁症患者基因表达的研究中，发现女性和男性在抑郁症中涉及的基因数量和表达方向存在显著差异。例如，有822个基因在女性抑郁症患者中与健康对照组不同，而男性中则有776个基因出现差异。尽管这些基因在男女之间表现出相似的变化趋势，但有52个基因在不同性别中显示出相反的表达变化。这种基因表达的差异可能影响药物的反应，导致Forvisirvat在女性中更有效，而在男性中效果有限。

此外，SIRT6在调节血糖水平中的作用也被提及。研究发现，Forvisirvat组的女性患者在治疗后表现出血糖水平的下降，而男性患者则未见明显变化。这表明，Forvisirvat可能通过影响SIRT6在代谢过程中的作用，间接改善抑郁症症状。然而，这一机制仍需进一步研究来验证。

#### 研究的局限性与未来方向

尽管本研究提供了重要的初步数据，但仍存在一些局限性。首先，研究仅评估了单一剂量（20毫克/天）的Forvisirvat，未探索不同剂量对疗效的影响。其次，研究的持续时间较短，仅为4周，这可能不足以全面评估药物的长期效果。此外，由于研究是在新冠疫情期间进行的，可能受到疫情对患者参与和数据收集的影响。

为了进一步验证Forvisirvat在女性中的疗效，一项IIb/III期临床试验（NCT06254612）正在进行中。该试验将扩大样本量，并延长治疗时间，以更全面地评估药物的长期效果和安全性。此外，研究还计划探索不同剂量对疗效的影响，以及药物在不同性别中的作用机制。

#### 结论与展望

总体而言，Forvisirvat作为一种新型的SIRT6激活剂，展现出了良好的安全性和耐受性。尽管在主要终点上未表现出显著的疗效，但事后分析表明，该药物在女性患者中可能具有更好的抗抑郁效果。这一发现为开发针对不同性别的个性化治疗方案提供了新的思路。

未来的研究需要进一步探讨Forvisirvat在不同性别中的作用机制，以及不同剂量对其疗效的影响。此外，随着对SIRT6在抑郁症中的作用机制的深入了解，有望开发出更有效的抗抑郁药物。Forvisirvat的研究结果不仅为抑郁症的治疗提供了新的方向，也为其他与SIRT6相关的疾病，如代谢性疾病和神经退行性疾病，提供了潜在的治疗靶点。

总之，Forvisirvat的研究为抑郁症的治疗带来了新的希望，尤其是在女性患者中。随着更多临床试验的开展，我们有望更全面地了解该药物的疗效和安全性，从而为未来的临床应用提供科学依据。