Oliceridine联合丙泊酚在日间宫腔镜手术中的剂量优化研究：ED90的确定与临床意义

《Drug Design, Development and Therapy》：Determination of the 90% Effective Dose of Oliceridine Combined with Propofol for Day-Case Hysteroscopy

本研究通过概率回归分析确定了Oliceridine联合丙泊酚用于日间宫腔镜手术的90%有效剂量（ED90）为0.025 mg·kg?1。该剂量在抑制宫颈扩张体动反应方面成功率达90%，且显著降低丙泊酚注射痛发生率，未增加呼吸抑制等不良反应，为μ阿片受体（μ-opioid receptor）偏向性激动剂的临床应用提供了精准麻醉方案。

　　

Abstract

Purpose

本研究采用概率回归分析（probit regression analysis）方法，旨在确定Oliceridine与丙泊酚（propofol）联合用于日间宫腔镜（hysteroscopy）手术时的90%有效剂量（ED₉₀）。

Patients and Methods

研究纳入100例接受宫腔镜手术的患者，随机分组后分别于术前3分钟静脉注射不同剂量的Oliceridine（0.01、0.015、0.02、0.025或0.03 mg·kg^?1）。丙泊酚的诱导剂量为2 mg·kg^?1，维持剂量为6 mg·kg^?1·h^?1。麻醉成功的定义为宫颈扩张过程中无体动反应。记录指标包括成功率、丙泊酚用量、手术总时长、恢复时间、术后疼痛及不良事件。

Results

抑制宫颈扩张反应的Oliceridine的ED₉₀为0.025 mg·kg^?1（95%置信区间CI为0.020–0.050）。各Oliceridine剂量组（0.01至0.03 mg·kg^?1）的丙泊酚注射痛发生率（分别为80%、80%、45%、40%和30%）存在显著差异（P = 0.001）。各组在丙泊酚需求量、麻醉苏醒时间及术后30分钟视觉模拟评分（VAS）方面无统计学差异。所有患者均未发生严重不良事件。

Conclusion

对于接受日间宫腔镜手术的健康成年女性，0.025 mg·kg^?1的Oliceridine联合丙泊酚可提供安全有效的麻醉。

Introduction

宫腔镜作为一种经阴道自然腔道进行宫腔及宫颈管病变诊断和微创手术治疗的方法，被视为宫内疾病诊疗的金标准。然而，该操作可能引起显著疼痛，约17.6%的患者疼痛评分超过7分（0-10分制），平均疼痛评分为3.9。值得注意的是，超过30%接受微型宫腔镜检查的患者疼痛评分仍大于4分。因此，提供有效的疼痛管理至关重要。

2021年，中国大陆268家医疗中心共进行了552,225例宫腔镜检查。其中全身麻醉的平均比例为63.8%，47.3%的医疗机构麻醉比例超过75%。丙泊酚联合阿片类镇痛药（包括芬太尼、舒芬太尼和瑞芬太尼）是最常用的静脉麻醉方案。Oliceridine作为一种新型μ阿片受体激动剂，于2020年8月7日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，成为全球首个也是唯一上市的有偏向性μ阿片受体激动剂。其临床应用证据目前有限。与吗啡、芬太尼等其他μ阿片受体激动剂的结构不同，Oliceridine选择性激活G蛋白信号通路（产生镇痛作用），同时下调β-抑制蛋白（β-arrestin）的激动活性（与阿片类药物相关不良反应相关）。这种机制可能减少阿片类药物相关不良事件（ORAE）的发生，特别是呼吸抑制和胃肠道并发症，满足了对保留传统阿片类药物疗效但副作用更少的镇痛药的需求。其在宫腔镜手术中的应用相较于其他阿片类药物具有一定优势。

丙泊酚-阿片类药物组合是日间手术最广泛使用的静脉麻醉方案。随着日间宫腔镜手术对麻醉优化需求的增加，Oliceridine在此背景下的剂量-反应关系尚不明确，需要进行正式的剂量探索研究。本研究旨在确定Oliceridine联合丙泊酚用于宫腔镜手术成功的ED₉₀，并通过药效学和安全性评估其临床可行性。

Material and Methods

Ethics and Registration

本研究方案经浙江萧山医院研究伦理委员会批准，并在中国临床试验注册中心完成注册。这项双盲、随机研究遵循《赫尔辛基宣言》，于2025年3月3日至5月10日期间进行。所有参与者均签署书面知情同意书。

Patient Eligibility

研究对象为计划在静脉麻醉下接受手术宫腔镜的女性患者。入选标准为年龄18-55岁、美国麻醉医师协会（ASA）身体状况分级I或II级、体重指数（BMI）18-25 kg·m^?2。排除标准包括：（1）心肺疾病，包括心电图（ECG）异常；（2）妊娠或哺乳期妇女；（3）肝或肾功能不全；（4）阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）；（5）长期使用可能影响镇痛反应的药物；（6）对阿片类药物或丙泊酚等麻醉药过敏；（7）存在误吸风险；（8）宫颈扩张困难（定义为宫颈扩张时间超过5分钟）。

Randomization and Blinding

采用计算机生成的随机数，隐藏于按顺序编号、不透明的信封中。一位不参与研究程序的助理根据招募顺序在麻醉前打开信封，并将研究药物准备在仅标有研究序列号的相同20 mL注射器中。入组患者被随机分配到五个剂量组之一。负责数据收集和评估的麻醉医师、患者及研究人员在整个研究过程中对分组情况保持盲态。

Anesthetic Procedure

所有患者术前禁食固体食物8小时，禁饮清液2小时。进入手术室后建立静脉通路。常规监测包括无创血压（NIBP）、心电图（ECG）和外周血氧饱和度（SpO₂），所有参数均系统记录。所有患者经鼻导管吸氧，流量为5 L·min^?1。

患者被随机分配（每组20人）接受五种不同剂量的Oliceridine。术前3分钟静脉注射Oliceridine，随后静脉注射丙泊酚，诱导剂量为2 mg·kg^?1（30-60秒内推注完毕），维持剂量为6 mg·kg^?1·h^?1。外科医生在确认患者意识消失后开始宫颈扩张。成功定义为宫颈扩张期间无体动反应。失败定义为宫颈扩张期间出现任何体动。如果患者在初始剂量后未达到充分镇痛，则追加丙泊酚。所有麻醉药物在宫腔镜手术结束时停用。术后患者转入麻醉后监护室（PACU）观察30分钟，符合标准后返回病房。术后疼痛强度使用视觉模拟评分（VAS）评估。注射痛定义为首次丙泊酚注射后立即口头报告的疼痛。

不良血流动力学事件定义为心动过缓或低血压，分别给予阿托品或去甲肾上腺素处理。低氧定义为SpO₂ <90%，通过托下颌和/或面罩加压辅助通气处理。恶心呕吐患者静脉给予昂丹司琼。其他不良事件如恶心、呕吐和心律失常也予以监测。

Observational Indicators

Primary Outcome

各剂量组的成功率。

Secondary Outcomes

包括丙泊酚总剂量、手术时间、麻醉恢复时间。记录心率（HR）、收缩压（SBP）、SpO₂和改良警觉/镇静评分（MOAA/S）在特定时间点的数值。评估术后30分钟VAS评分。记录不良事件。

Sample Size Calculation and Statistical Analysis

预实验结果表明，Oliceridine的估计ED₅₀和ED₉₀分别约为0.09 mg·kg^?1和0.28 mg·kg^?1。为充分表征剂量-反应关系，最低剂量组设计低于预实验ED₅₀值，最高剂量组超过预实验ED₉₀值。因此设定了五个Oliceridine剂量组。预实验显示这五组的成功率分别为30%、40%、50%、70%和90%。计算得出每组需要11例样本以达到0.90的检验效能，显著性水平设为0.05。考虑到可能脱落，决定将每组样本量增加至20例。

使用SPSS 25.0进行统计分析。采用Shapiro–Wilk检验评估数据正态性。符合正态分布的数据采用单因素方差分析（ANOVA），随后进行LSD事后检验。非正态分布数据采用Kruskal–Wallis检验，随后进行Dunn-Bonferroni事后检验。分类数据采用卡方检验或Fisher精确检验。P值<0.05认为有统计学意义。

采用概率回归分析剂量-效应关系。计算ED₅₀和ED₉₀的置信区间（CIs）。P值<0.05认为有统计学意义。

Results

研究共纳入122名女性参与者，其中22人被排除。各组患者在年龄、身高、体重、BMI、非阴道分娩史或手术时间方面无显著差异。

概率回归分析显示了Oliceridine与丙泊酚用于日间宫腔镜的剂量-反应关系。概率回归曲线显示，静脉注射Oliceridine联合丙泊酚用于宫腔镜的ED₅₀估计值为0.01 mg·kg^?1（95% CI: 0.004 to 0.013），ED₉₀估计值为0.025 mg·kg^?1（95% CI: 0.020 to 0.050）。

根据定义，0.01、0.015、0.02、0.025和0.03 mg·kg^?1组分别有10、16、15、18和19例成功病例（每组20例）。Oliceridine在宫颈扩张期间无体动反应的成功率分别为50%、80%、75%、90%和95%。各组在丙泊酚需求量、麻醉恢复时间或术后30分钟VAS评分方面无差异。低血压、呼吸抑制、恶心呕吐、术后头晕和心律失常等不良反应发生率无统计学显著差异。接受0.02、0.025和0.03 mg·kg^?1 Oliceridine的患者丙泊酚注射痛发生率（分别为45%、40%和30%）显著低于接受0.01 mg·kg^?1（80%）或0.015 mg·kg^?1（80%）的患者。剂量组间差异具有统计学意义（P = 0.001）。

Discussion

本研究评估了不同剂量Oliceridine联合丙泊酚用于日间宫腔镜的有效性。通过分析镇痛效果、血流动力学变化和不良事件发生率，确定了Oliceridine联合丙泊酚用于宫腔镜静脉镇痛的ED₉₀值为0.025 mg·kg^?1。结果表明，以ED₉₀剂量给予Oliceridine联合丙泊酚进行静脉麻醉可获得良好的麻醉效果。值得注意的是，迄今为止尚无研究专门确定Oliceridine联合丙泊酚用于宫腔镜麻醉的ED₉₀值。

丙泊酚因其优异的镇静特性、起效快和作用时间短，特别适用于日间宫腔镜麻醉。一项关于结肠镜检查中丙泊酚镇静的荟萃分析表明，丙泊酚增强了镇静效果，但并未显著改变阿片类药物的镇痛效果。然而，丙泊酚可能对心血管和呼吸系统产生时间和剂量依赖性的抑制作用，而传统阿片类药物也具有阿片诱导性呼吸抑制（OIRD）的不良反应，这可能是最严重的ORAE。这些药物的组合可能进一步加重呼吸抑制，带来潜在的致命后果。Oliceridine作为首个也是唯一的有偏向性μ阿片受体激动剂，选择性激活G蛋白通路（介导镇痛），同时避免激活β-抑制蛋白通路（与阿片类药物相关不良反应相关），从而减轻药物相关不良反应。在APOLLO-2试验中，Oliceridine显示出剂量依赖性的呼吸安全负担增加，但与吗啡相比，呼吸抑制发生率显著降低。

本研究显示，五个Oliceridine剂量组的呼吸抑制发生率分别为20%、20%、30%、25%和20%，这可能与患者接受鼻氧补充有关，但无统计学显著差异。这表明在所研究的剂量范围内，Oliceridine未表现出剂量比例性的呼吸抑制。与APOLLO-2试验结果的差异可能归因于：（1）研究方法不同；（2）手术类型差异。此外，观察发现去饱和事件通过托下颌手法易于解决，无需面罩通气支持，表明Oliceridine和丙泊酚的组合并未显著增加呼吸抑制风险。

恶心和呕吐是主要的术后问题，也是阿片类药物最常见的ORAE之一。Oliceridine的III期临床试验一致显示恶心呕吐的频率或严重程度显著降低。这与我们的发现一致，各组恶心/呕吐发生率为0-10%，无统计学意义，证实了Oliceridine良好的胃肠道安全性。

丙泊酚注射痛是麻醉期间患者常见的主诉。一项荟萃分析表明，阿片类药物是最有效的干预措施之一。本研究发现0.02至0.03 mg·kg^?1的Oliceridine显著降低了丙泊酚注射痛，而在0.015 mg·kg^?1及以下剂量发生率仍较高。这表明较高剂量的Oliceridine对缓解丙泊酚注射痛有显著效果，且其疗效与剂量正相关。

尽管先前报道指出单用丙泊酚可引起显著低血压，但我们的数据显示0.01 mg·kg^?1和0.015 mg·kg^?1组低血压发生率最低，0.03 mg·kg^?1组最高。虽未达到统计学意义，但此趋势提示Oliceridine和丙泊酚在丙泊酚诱导的低血压方面可能存在协同作用。各组均未发生心律失常，进一步支持了Oliceridine在此联合方案中的安全性和可行性。此外，我们未观察到随着Oliceridine剂量增加恢复时间显著延长，术后头晕发生率低，除0.01 mg·kg^?1组一例中度疼痛外，所有组别均未出现中重度疼痛。

本研究证实了Oliceridine联合丙泊酚用于日间宫腔镜镇静的有效性和安全性。然而，也存在一些局限性。首先，研究仅纳入相对健康的女性患者，Oliceridine在老年、肥胖或其他合并症患者中的疗效、安全性和剂量-反应关系尚不清楚。其次，丙泊酚固定剂量为2 mg·kg^?1，未考察Oliceridine合用是否能减少丙泊酚需求量。第三，缺乏麻醉深度监测。最后，研究缺乏出院后随访数据。

Conclusion

总之，我们的研究揭示了Oliceridine与丙泊酚的剂量-反应关系，Oliceridine的ED₉₀为0.025 mg·kg^?1（95% CI: 0.020 to 0.050）。鉴于其良好的镇痛效果、对心血管和呼吸抑制影响小以及恶心呕吐发生率低，推荐在ASA I–II级患者的日间宫腔镜手术中使用Oliceridine。

Abbreviations

ASA, American Society of Anesthesiologists; BMI, body mass index; CIs, confidence intervals; CONSORT, Consolidated Standards of Reporting Trials; ED₉₀, 90% effective dose; ED₅₀, median effective dose; FDA, the United States Food and Drug Administration; HR, heart rate; NIBP, non-invasive blood pressure; SpO₂, pulse oxygen saturation; SBP, systolic blood pressure; MOAA/S, modified observer’s assessment of alertness/sedation; SD, standard deviation; VAS, visual analog scores; ANOVA, analysis of variance; LSD, least significant difference; OIRD, opioid-induced respiratory depression; ORAE, opioid-related adverse event.