循环肿瘤DNA动态监测优化局限期小细胞肺癌巩固免疫治疗的个体化策略

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Circulating tumor DNA refines consolidation immunotherapy for limited-stage small cell lung cancer patients

【编辑推荐】为解决局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者缺乏免疫治疗预测标志物的问题，本研究通过纵向监测循环肿瘤DNA（ctDNA）动态变化，发现t1时间点（诱导化疗后、放疗前）ctDNA状态可早期识别高危患者群体。整合影像学肿瘤退缩数据的三级风险分层策略显示，高危患者接受PD-1抑制剂Serplulimab巩固治疗可获得显著生存获益（PFS HR=0.24, OS HR=0.06），为LS-SCLC精准免疫治疗提供重要决策依据。

　　

局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）是一种具有高度侵袭性的恶性肿瘤，尽管同步放化疗（CCRT）曾是标准治疗方案，但多数患者仍会出现疾病进展，中位生存期仅25-30个月。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）为LS-SCLC患者带来新希望，III期ADRIATIC试验证实Durvalumab巩固治疗可显著改善生存结局。然而，仅12%的2年无进展生存率（PFS）和8.9%的总生存率（OS）提升幅度，以及约25%患者可通过单纯CCRT治愈的现状，凸显了开发精准分层策略的紧迫性——如何避免低危患者过度暴露于免疫治疗毒性，同时确保高危患者获得必要治疗，成为临床实践的关键难题。

为解决这一挑战，研究团队开展了一项创新性探索，通过纵向监测循环肿瘤DNA（ctDNA）的动态变化，评估其在LS-SCLC患者接受CCRT联合或不联合巩固免疫治疗中的预测价值。该研究整合了两项临床试验数据，采用PulmocanTM panel（覆盖139个肺癌相关基因）进行高通量测序，对490份血浆样本进行ctDNA分析。样本来源包括144例LS-SCLC患者，其中100例接受单纯CCRT，44例接受Serplulimab（一种研究性PD-1抑制剂）巩固治疗。样本采集时间点涵盖基线（t0）、诱导化疗后放疗前（t1）、放疗后（t2）、疾病进展时（t3）以及巩固治疗期间的多个监测点。

研究结果通过多维度分析揭示了ctDNA的动态变化与临床结局的密切关联：

患者和样本特征

所有基线样本均检测到ctDNA，TP53和RB1为最高频突变基因（分别占88%和76%）。放疗后与预防性颅脑照射（PCI）后样本检测结果高度一致（一致性88%），支持将t2定义为统一评估时间点。

巩固ICI在LS-SCLC患者中的疗效

时间依赖性Cox回归模型显示，巩固ICI治疗显著改善OS（HR=0.41, p=0.028），PFS亦有改善趋势（HR=0.76, p=0.294）。

t1和t2 ctDNA检测对单纯CCRT患者的预后预测

t2 ctDNA阳性提示CCRT反应不佳，与较差PFS（HR=2.20, p=0.015）和OS（HR=2.21, p=0.044）显著相关。t1 ctDNA检测同样预测更差预后（PFS HR=2.46, p<0.001；OS HR=2.50, p=0.004）。早期t1 ctDNA清除患者预后优于延迟清除或持续阳性患者。

通过ctDNA检测识别ICI巩固治疗获益人群

t2 ctDNA阳性患者从巩固ICI中获得PFS改善趋势（HR=0.51, p=0.187），而阴性患者获益有限。t1 ctDNA阳性患者接受巩固ICI后PFS（HR=0.29, p=0.013）和OS（HR=0.05, p<0.001）显著改善。多变量分析证实巩固ICI是t1 ctDNA阳性患者PFS（HR=0.33, p=0.045）和OS（HR=0.07, p=0.010）的独立有益因素。

整合t1 ctDNA与影像学肿瘤退缩的预后分层

t1 ctDNA阳性与疾病稳定（SD）显著相关（p=0.012），且肿瘤退缩百分比更低（p<0.001）。基于60%肿瘤退缩阈值和t1 ctDNA状态的三级风险分层将患者分为低危（退缩≥60%且ctDNA阴性）、中危（其他组合）和高危（退缩<60%且ctDNA阳性）。高危患者接受巩固ICI后PFS（HR=0.24, p=0.014）和OS（HR=0.06, p=0.001）显著改善。

巩固ICI期间的ctDNA监测预测临床结局

治疗期间ctDNA清除与良好预后相关，Year1时ctDNA阳性预测较差PFS（HR=7.95, p=0.040）。持续ctDNA阴性患者PFS显著优于至少一次检测阳性者（HR=0.08, p=0.003）。

研究结论与讨论强调，这是首项探索ctDNA监测在LS-SCLC巩固免疫治疗中价值的研究。t1时间点ctDNA状态可作为早期预测标志物，整合影像学评估的三级风险分层策略能有效区分不同预后群体：低危患者（4年OS率78.9%）可能通过单纯CCRT治愈；高危患者则从巩固ICI中获得显著生存获益；中危患者的最佳治疗策略仍需进一步探索。纵向ctDNA监测 negativity 与良好预后相关，而治疗期间ctDNA清除反映治疗有效性。尽管存在样本量有限、随访时间较短及肿瘤未知ctDNA检测方法的局限性，该研究为LS-SCLC个体化免疫治疗提供了重要依据，有望指导未来前瞻性研究设计及临床决策优化。

该研究成果发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》，为免疫治疗时代的LS-SCLC精准管理提供了宝贵见解，标志着肿瘤液体活检向临床决策支持迈出的重要一步。