综述：角化细胞与T细胞在溃疡性口腔黏膜疾病中的相互作用：上皮功能障碍机制与治疗前景

《Journal of Inflammation Research》：Crosstalk Between Keratinocytes and T Cells in Ulcerative Oral Mucosal Diseases: Mechanisms of Epithelial Dysfunction and Therapeutic Perspectives

本综述系统探讨了T细胞介导的免疫反应如何破坏口腔上皮干细胞（EpSCs）功能，导致溃疡性口腔黏膜疾病（OMDs）的慢性屏障功能障碍。文章重点阐述了疾病特异性T细胞亚群（如Th1/Th17/CD8+ CTLs）、关键细胞因子网络（如IFN-γ, TNF-α, IL-17）及其对上皮干细胞干性（stemness）的破坏机制，并展望了通过靶向免疫-上皮相互作用恢复黏膜稳态的新型治疗策略。

　　

引言

口腔黏膜作为人体第一道防线，其完整性依赖于基底层的上皮干细胞（EpSCs）持续的自我更新和快速增殖。然而，在溃疡性口腔黏膜疾病（OMDs）中，这一精密的平衡被打破。以口腔扁平苔藓（OLP）、盘状红斑狼疮（DLE）、寻常型天疱疮（PV）、黏膜类天疱疮（MMP）和复发性阿弗他溃疡（RAU）为代表的疾病，共享着一个核心的病理特征：持续的T细胞浸润和慢性炎症，导致上皮干细胞功能受损、基底膜破坏和上皮再生障碍，最终引发顽固的屏障功能衰竭。

溃疡性OMDs显示上皮干细胞干性破坏和免疫激活

生理状态下，口腔上皮干细胞通过Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）等信号通路维持其干性，确保黏膜在损伤后能迅速修复。相比之下，溃疡性OMDs的病灶内，T细胞驱动的炎症信号直接攻击基底角质形成细胞。这些细胞不仅是物理屏障的基石，更是上皮再生的源泉。T细胞通过释放细胞因子（如IFN-γ, TNF-α）和直接细胞毒性作用，诱导基底细胞发生液化变性、凋亡，并破坏其与基底膜区（BMZ）的粘附（主要通过α6β4整合素和半桥粒），从而耗竭上皮干细胞池，削弱其自我更新能力。

T细胞激活破坏上皮干细胞功能和黏膜稳态

在口腔黏膜的免疫战场中，T细胞是主力军。常规的αβ T细胞，包括CD4⁺辅助性T细胞（Th）和CD8⁺细胞毒性T细胞（CTLs），在被抗原呈递细胞激活后，会归巢至口腔黏膜发挥效应功能。此外，组织驻留的γδ T细胞和先天淋巴样细胞（ILCs）也参与调控局部免疫平衡。在疾病状态下，这些细胞亚群的比例和功能发生紊乱，例如在OLP中，ILC1和ILC3增多而ILC2减少，这种失衡不利于组织修复，反而加剧慢性炎症。

T细胞诱导的基底角质形成细胞液化变性及上皮完整性破坏

上皮干细胞的存活和功能依赖于其锚定在基底膜上。在OLP和DLE这类“界面性”疾病中，浸润的T细胞（尤其是CD8⁺ CTLs）通过穿孔素/颗粒酶途径以及Fas/FasL相互作用，直接诱导基底角质形成细胞凋亡。同时，Th1细胞产生的IFN-γ和TNF-α能抑制角质形成细胞增殖，并改变其粘附分子（如E-钙黏蛋白）的表达，削弱细胞间连接。Th17细胞及其特征性细胞因子IL-17则进一步招募和激活中性粒细胞等炎症细胞，放大炎症级联反应。而本该起刹车作用的调节性T细胞（Tregs）在数量上可能增加，但其免疫抑制功能却存在缺陷，无法有效遏制效应T细胞的攻击，导致炎症持续存在。

口腔扁平苔藓（OLP）

OLP是典型的T细胞介导的疾病，被世界卫生组织（WHO）列为口腔潜在恶性疾患（OPMD）。其病理标志是基底层的液化变性和上皮-基质界面的带状淋巴细胞浸润。CD8⁺ CTLs是上皮内的主要效应细胞，直接导致基底细胞死亡。而CD4⁺ T细胞，特别是Th1和Th17亚群，通过分泌IFN-γ, TNF-α和IL-17等细胞因子，破坏上皮干细胞微环境，损害其干性。病变处角质形成细胞的标志物如K15, K19表达下调，而波形蛋白（Vimentin）表达上调，提示上皮细胞发生了上皮-间质转化（EMT）样的改变，进一步破坏了上皮的完整性和再生能力。

盘状红斑狼疮（DLE）

口腔DLE同样是一种自身免疫性疾病，且其癌变风险也受到关注。紫外线（UV）照射是重要的诱发因素，它能诱导角质形成细胞凋亡，释放自身抗原，从而启动自身免疫反应。在病变处，T细胞（包括CD4⁺和CD8⁺亚群）浸润同样显著。早期以Th1反应为主（IFN-γ, IL-2），驱动细胞免疫和角质形成细胞损伤；后期可能向Th2反应（IL-4, IL-10, IL-13）偏移，促进B细胞活化和自身抗体产生。尽管病灶内Treg数量可能增多，但其功能不全，无法有效抑制炎症，导致疾病慢性化。

角质形成细胞粘附丧失导致上皮结构损伤

上皮结构的维持不仅靠细胞间连接，也靠细胞与基底膜的锚定。桥粒是细胞间的“点焊”，其中桥粒芯糖蛋白（Dsg）至关重要。而半桥粒则负责将基底细胞固定在基底膜上，关键成分包括BP180、BP230、α6β4整合素等。

寻常型天疱疮（PV）

PV是自身抗体介导的疾病，靶点主要是桥粒蛋白Dsg3和Dsg1。抗Dsg抗体直接干扰桥粒的粘附功能，导致角质形成细胞之间失去连接，发生棘层松解，形成上皮内水疱。在这一过程中，自身反应性CD4⁺ T细胞扮演了“帮凶”的角色，它们识别Dsg抗原表位，为B细胞提供帮助，使其产生致病性抗体。PV患者的免疫环境常呈现Th2偏移（IL-4, IL-6, IL-10升高），这有利于抗体产生。同时，也存在Th17/Treg失衡，Th17相关细胞因子（IL-17, IL-21）增多而Treg功能减弱，共同加剧了免疫失调和炎症。

黏膜类天疱疮（MMP）

与PV不同，MMP的自身抗体攻击的是基底膜区的成分，如BP180、层粘连蛋白-332、VII型胶原等，导致上皮与下方结缔组织分离，形成上皮下水疱。补体激活和中性粒细胞浸润在此病病理中作用突出。同样，自身反应性T细胞（特别是识别BP180的CD4⁺ T细胞）是驱动B细胞产生这些致病性抗体的关键。Th2型细胞因子也参与促进抗体产生。

非特异性上皮结构破坏

复发性阿弗他溃疡（RAU）

RAU是最常见的口腔溃疡性疾病，其病理核心是局部的、非特异性的细胞免疫应答过度激活。在易感个体中，轻微创伤或其他刺激可触发局部T细胞浸润。病灶内以CD8⁺ CTLs浸润为主，伴随Th1（IFN-γ, TNF-α）和Th17（IL-17）反应优势，而Treg和Th2型免疫反应相对不足。这种失衡的免疫微环境导致基底角质形成细胞受损、凋亡，上皮再生受阻，从而形成反复发作的、疼痛的浅表溃疡。

结论

综上所述，溃疡性口腔黏膜疾病的核心病理生理环节是T细胞介导的免疫应答异常激活，破坏了维持口腔黏膜稳态的上皮干细胞功能。不同的疾病虽有其独特的抗体靶点或炎症特点（如PV/MMP的自身抗体，OLP/DLE的界面性炎症，RAU的非特异性细胞免疫），但最终都汇聚于上皮屏障功能的丧失。当前的治疗多以非特异性抗炎为主，未来针对特定T细胞亚群、关键细胞因子（如TNF-α, IL-17）或信号通路（如JAK-STAT）的靶向治疗，有望通过更精确地调节免疫-上皮对话，为恢复上皮干细胞干性和黏膜屏障功能提供新的策略。