中和性单克隆抗体在大流行防范中的综合策略：从COVID-19经验到未来准备

《mAbs》：A comprehensive strategy for pandemic preparedness with neutralizing monoclonal antibodies

本综述系统阐述了中和性单克隆抗体（mAb）作为大流行防范关键策略的核心价值。文章基于COVID-19大流行的实践经验，深入分析了mAb在早期保护高危人群、减轻医疗系统压力方面的独特优势，同时也指出了其面临病毒变异、生产成本高、给药复杂等挑战。作者提出了一项综合性战略，包括支持研发（R&D）、扩大区域化弹性生产能力、建立协作网络以及开发针对高优先级病原体的原型mAb（prototype mAbs），旨在确保未来大流行时mAb能够快速有效地部署。此文为构建更具韧性的全球公共卫生应对体系提供了重要见解。

　　

引言

2019年冠状病毒病（COVID-19）大流行凸显了在应对新发传染病中，除了疫苗之外，有效的治疗干预措施同样至关重要。单克隆抗体（mAb）作为一类重要的生物制剂，在临床免疫学、肿瘤学和传染病领域已有超过30年的成功应用历史。尽管在COVID-19大流行期间，核酸疫苗以前所未有的速度被开发出来并处于全球防范的核心位置，但回顾性分析表明，疫苗并不能提供普遍保护。因此，像mAb这样的治疗干预措施，对于确保脆弱人群的预防和治疗、防止医疗系统超负荷以及保障关键基础设施的连续性，同样是大流行有效应对的关键。然而，当前全球研发投资明显偏向疫苗，对治疗性药物，包括mAb的关注相对不足。本文旨在提出一个全面的mAb战略，以加强未来大流行的防范能力。

COVID-19大流行期间的 monoclonal antibodies

mAb是通过杂交瘤技术、单B细胞分选或重组体外系统（如噬菌体或酵母展示）发现的。它们主要由抗原结合片段（Fab）和可结晶片段（Fc）区域组成。在COVID-19大流行期间，针对SARS-CoV-2病毒的中和mAb由全球制药公司、大学研究机构和生物技术初创公司迅速开发出来，这在很大程度上得益于政府资助计划。欧洲监管机构在此期间批准了多种治疗性mAb，包括Ronapreve?（Casirivimab/Imdevimab）、Regkirona?（Regdanvimab）、RoActemra?（Tocilizumab）、Evusheld?（Tixagevimab/Cilgavimab）和Xevudy?（Sotrovimab）等。真实世界数据分析表明，早期施用mAb能够将住院或死亡风险降低39%，为预防重症做出了显著贡献。然而，SARS-CoV-2逃逸变异株的迅速出现，频繁地削弱了这些抗体疗法的有效性，最终导致大多数mAb停用。即使是新近获批的mAb，如AstraZeneca的Kavigale?（Sipavibart），也面临病毒变异带来的效力挑战。这凸显了需要创新策略来应对mAb有效性随病毒进化而减弱的局限性。

mAb在COVID-19大流行中使用的局限性

尽管mAb被提议作为美国门诊COVID-19预防和治疗的首选方案，但实际使用数据表明其利用率有限。例如，一项覆盖约62%美国人口的研究显示，尽管联邦政府购买了近250万剂mAb，但仅有不到7万名患者接受了mAb治疗。这主要是由于mAb通常需要在具备处理严重输液反应（如过敏反应）能力的场所（如门诊输液中心、专科诊所或医院门诊部）通过静脉输注给药，限制了其在普通医生办公室的广泛应用。在德国，一项针对3412名住院患者的研究显示，仅有约6.5%的患者接受了中和mAb治疗，尽管德国有大量因基础疾病和风险因素（如免疫缺陷）而被视为COVID-19重症高风险的人群。此外，大多数这些药物在首次可用时尚未获得欧洲药品管理局（EMA）的批准，导致其使用仅限于个体化应用或临床试验范围内，也引发了使用上的犹豫。开发替代给药途径，如皮下注射、鼻内给药或吸入给药，有望简化患者应用，但需要在高级别临床试验中进行验证。

作为传统mAb替代品的 advanced antibody products

除了传统的单特异性mAb，近年来已有几种先进的工程化抗体疗法获批或即将获批。这些包括通过基因工程方法产生的双特异性或多特异性抗体（bs-/ms-Abs），以及所谓的骆驼科抗体片段（也称为纳米抗体或VHH抗体）。bs-/ms-Abs可以结合同一抗原或不同抗原上的两个或多个表位，与mAb相比，具有更大的识别、结合和功能协同（如免疫调节和病原体中和）潜力。这使得即使一个表位区域发生变异（如SARS-CoV-2变异株的出现），bs-/ms-Abs仍能有效结合病原体靶抗原。纳米抗体由于其体积小，在表位识别/结合方面具有优势，并且可以通过工程化改造改善其药代动力学特性。首个基于纳米药物的Cablivi?（Caplacizumab）已于2018年和2019年分别获得EMA和FDA批准。然而，这些先进抗体产品的初始开发工作量更大，生产也更为复杂和耗时，稳定性较低，监管评估更具挑战性。虽然它们目前并非针对新病原体爆发时提供快速应对措施的理想选择，但在大流行后期或地方性流行情况下，能有效遏制病原体传播，作为强大的第二道防线。

建立具有韧性的 monoclonal antibodies 大流行防范前景

mAb在大流行防范中扮演着多重关键角色。它们可以在大流行初期为一线医护人员提供即时保护，这些人员不仅特别脆弱，而且对于维持公共卫生基础设施的功能至关重要。mAb还能通过提供直接治疗选择和预防住院及重症，帮助减轻医疗系统的负担。与其它疗法相比，全人源mAb具有良好的耐受性、安全性以及副作用最小的特点，有助于加快监管评估和授权流程。COVID-19大流行表明，新的mAb可以在短时间内（在某些情况下仅10个月）完成从开发到工业化规模生产及（紧急）批准的全过程。通过有针对性的预备措施，例如使用非克隆细胞池/稳定池生成用于首次人体临床试验的GMP级材料、与合适的开发商和制造商建立合同协议、选择生产平台技术以及预留生产能力等，有望将mAb的全新生产时间缩短至6-9个月甚至更短。建立研发实体与合同（开发和）生产组织（C(D)MO）之间的合作伙伴关系，创建标准化的mAb生产平台，包括合作伙伴之间的技术转移和常备的大规模生产能力，是确保大流行时快速响应的核心。此外，利用人工智能等计算机辅助方法优化抗体，使其能够结合病毒的多个逃逸变异株，同时增强其有效性（如改善病毒中和能力），是未来的重要方向。

建立mAb生产平台的合同和监管框架

大流行防范网络和合同应成为组织良好大流行防范战略的一部分，用于确保未来大流行的生产能力。建议建立一个由公共资金支持的合作伙伴关系，将研发实体与合同生产组织聚集在一起，创建标准化的mAb生产平台。这种合同框架应有助于创造必要的环境，包括合作伙伴之间的技术转移和常备的大规模生产能力。政府支持对于建立和维护这种公司间的合同网络至关重要，该网络可以促进非大流行时期的合作。在新的大流行发生时，通过预先建立的技术转移和预先批准的生产主文件，可以加速新设计的mAb以及bs-/ms-Abs或纳米抗体的开发和生 产。依赖于灵活的合同框架而非预留的高度专业化生产能力，可以创建一个动态、成本效益高且创新的抗体开发和生产中心。在全球层面协调监管要求和早期技术转移，有助于遏制疾病爆发和病原体传播。

用于大流行防范的mAb原型开发

大流行防范的一个关键组成部分是针对已知高流行潜力的病原体开发原型mAb。鉴于潜在优先病原体家族的多样性，这项艰巨的任务应由世界卫生组织（WHO）在国际层面进行协调和分配。原型mAb应针对这些病原体家族表面的保守区域进行设计，因为新的大流行病原体及其特定区域尚属未知。原型mAb的开发应推进至早期临床试验阶段，以便在非大流行时期在C(D)MO建立生产平台，并满足后续批准的初步监管要求。在大流行发生时，已经过安全性和有效性初步测试的原型mAb具有可立即恢复开发的优势，估计在优化协调和快速通道流程下需要3-6个月。此外，为生产原型mAb而生成的符合监管要求的主细胞库，以及已建立的、高度标准化的生产工艺，允许在大流行发生时在2-3个月内启动工业化规模生产。备存的、经过一期临床试验评估安全性、药代动力学和药效学的原型mAb抗体，可以在预先建立的控制性人类感染模型中进行测试，和/或迅速进入二期临床试验。

结论与展望

对COVID-19大流行期间部署的mAb的分析表明，除Evusheld?外，欧洲无法开发和生产足够多样化的mAb产品来满足大流行需求。对于制药公司而言，投资于自身能力的开发和扩展以防范潜在的大流行并不划算，因为大流行的时机和具体病原体都存在不确定性。因此，政府有责任作为危机管理的一部分，建立适当和具体的措施来防范和控制大流行。需要通过创造有利的框架条件——例如促进原型mAb的预开发、建立标准化平台技术、确保优先生产合同以及投资于创新的生物技术初创公司——来确保在新发卫生紧急事件时能立即获得足够的中和性mAb。建立用于开发、生产、临床研究和商业化生产的标准化生产平台，将有助于长期降低生产成本，建立必要的生产能力，并可能激励研发部门开发mAb的新给药途径。将疫苗和抗病毒抗体相结合的双重策略，将是应对未来大流行的最佳准备措施。mAb和抗体类药物在呼吸道疾病（如呼吸道合胞病毒RSV或流感）以及其他高致病性病毒（如肝炎、埃博拉、尼帕、登革热等）的治疗和预防方面是宝贵的药物。当前H5N1禽流感在禽类和牛中的泛人畜共患病爆发，增加了对近期出现新大流行病原体的担忧，已有的和 newly developed 的流感mAb可用于保护高风险人群。此外，mAb还能中和病原体产生的毒素，使其在治疗细菌感染方面也具有价值。因此，mAb和抗体类药物具有广泛的应用潜力，对于构建有韧性的疾病预防战略至关重要。