丁酰胺衍生物作为EGFR抑制剂的合成、对接研究、4D-QSAR分析及动力学模拟

EGFR抑制剂新型索布拉米德衍生物的体外筛选及分子机制研究，发现化合物7d对A431细胞抑制活性优于吉非替尼，并建立4D-QSAR模型验证共价结合机制。

　　

摘要

表皮生长因子受体（EGFR）是肿瘤学中经过验证的治疗靶点，在多种肿瘤细胞类型中均表现出过表达现象，并在肿瘤发生过程中发挥关键作用。本研究报道了一种新型磺胺酰胺衍生物作为EGFR抑制剂的合成策略及其抗增殖效果的评估。几种合成的化合物对EGFR过表达的A431癌细胞表现出中等的抑制作用，其中化合物7d的活性优于参考药物吉非替尼，其IC₅₀值为19.1 μM。成功建立了一个预测性4D-QSAR模型，该模型的统计参数令人满意（$r_{tr}^2$ = 0.81，$Q_{\mathrm{LO}O}^2$ = 0.62，${\mathrm{QL}}_{\mathrm{MO}}^2$ = 0.60，${\mathrm{rPred}}_2^{}$ = 0.71）。通过共价对接和分子动力学模拟等补充计算分析，阐明了分子相互作用机制，发现磺胺酰胺骨架与EGFR催化结构域中的保守半胱氨酸残基Cys797之间形成了共价键。