基于机器学习的老年危重症急性缺血性脑卒中患者医院获得性肺炎风险因素与预后分析

《Immunological Medicine》：Risk Factors and Prognosis Analyses of Hospital-Acquired Pneumonia in Elderly Critically Ill Patients with Acute Ischemic Stroke Based on Machine Learning

本研究基于机器学习算法，首次系统探讨老年危重症急性缺血性卒中（AIS）患者医院获得性肺炎（HAP）的发病规律、风险因素及预后特征。通过11种算法比较，发现XGBoost模型预测效能最佳（AUC=0.898），并识别出细菌阳性种类数、ICU入住、持续发热天数等9项关键风险因素。研究为HAP的早期预警和临床干预提供了数据驱动的新策略。

　　

Abstract

Objective

卒中后交感神经张力升高与医院获得性肺炎（HAP）的发生密切相关。本研究旨在探讨老年危重症急性缺血性脑卒中（AIS）患者中HAP的发病率、预后及相关风险因素。

Methods

研究纳入了西安医科大学第一附属医院2023年9月至2024年2月收治的危重症AIS患者（年龄＞50岁，NIHSS＞15分）。从19个初始变量中筛选出9个关键因素，并运用11种机器学习算法构建HAP风险预测模型。采用Kaplan–Meier生存分析、Cox比例风险模型、10折交叉验证以及Friedman检验和Nemenyi事后检验进行预后分析和模型比较，并通过SHapley可加性解释（SHAP）值评估特征权重。

Results

在785例患者中，HAP发生率为27.39%（n=215），其中40.38%患者年龄超过80岁，67.01%为男性，总死亡率为30.68%。最具预测力的变量包括呼吸衰竭、住院时间、持续发热天数、细菌阳性种类数、抗生素使用、C反应蛋白（CRP）、免疫增强剂、输血史以及ICU入住。XGBoost模型表现最优，训练集AUC为0.995（95% CI: 0.995–0.996），验证集为0.898（95% CI: 0.891–0.905）。HAP、呼吸衰竭、细菌阳性种类数多和ICU入住均导致生存率下降，而较长住院时间与改善预后相关。SHAP分析显示，前三位最重要的特征分别是细菌阳性种类数、ICU入住和持续发热天数。

Conclusion

合并HAP的老年危重症AIS患者更易发生呼吸衰竭、 prolonged fever、输血、ICU治疗或死亡。细菌阳性种类数和CRP水平升高（≥5 mg/L）被确定为HAP发生的最显著预测因子。抗生素和免疫增强剂的使用与改善预后显著相关，但仍需进一步干预性研究以确认其因果疗效。

Introduction

感染是AIS患者常见并发症，也是住院期间卒中早期复发的独立风险因素。根据CNSR-III（中国第三次国家卒中登记研究），AIS患者住院期间感染发生率为6.5%。既往研究显示，因免疫抑制、吞咽障碍、神经功能缺损等因素，卒中后早期感染率可高达10%–30%。此外，美国2007–2019年的一项研究中，20.7%的AIS患者年龄在80岁以上，NIHSS评分和合并症数量随年龄增长而增加，尤其在50岁以后更为明显。老年患者不仅AIS发病风险更高、症状更重、并发症更多，预后也较差。HAP是AIS患者致病和死亡的主要原因。近期研究表明，14.8%的AIS患者会发生HAP，年龄较大和入院时卒中严重程度（NIHSS评分较高）是其主要风险因素。然而，老年AIS患者HAP的流行病学与临床特征仍不明确。

为全面捕捉老年AIS患者发生HAP的易感特征，持续的监测和可靠的评估工具至关重要。多数研究指出，糖尿病、高血压、有创操作等传统风险因素仍占主导。AIS好发于中老年人群，因此在调整年龄和卒中严重程度后，其风险特征可能与既往研究有所不同。其他老年特有因素如肾功能不全、反复住院、营养不良状态和免疫衰老（immunosenescence），可能对危重症AIS患者发生HAP具有意想不到的贡献。此外，结合机器学习（ML）算法分析可克服传统 logistic回归 的局限，提供更准确且可解释的风险评估。

Methods

Study Population

研究连续纳入2023年9月至2024年2月西安医科大学第一附属医院收治的AIS患者（n=3147），并应用严格标准筛选出特定高危亚组进行分析。纳入标准包括：1）年龄≥50岁；2）符合2023年版中国AIS诊治指南，并经头颅CT或MRI确诊；3）发病至治疗时间≤24小时且为首次卒中；4）NIHSS≥15分；5入院时无肺炎或在潜伏期内，HAP定义为入院48小时后新发生的肺实质感染；6）临床资料完整。排除标准包括：发病时间不明、非AIS为首发事件、脑出血、蛛网膜下腔出血、短暂性脑缺血发作、无症状性脑梗死及其他原因所致的脑血管事件。本研究经西安医科大学医学生物伦理委员会批准，所有入组患者均签署知情同意。

Data Acquisition and Outcomes

HAP诊断依据出院病历中医院感染（HAI）标准判定。基线信息包括人口统计学（年龄、性别）、病史（肾功能不全、呼吸衰竭、手术、输血、ICU入住、住院时间、持续发热天数）、实验室检查（细菌阳性种类数、白细胞WBC、中性粒细胞、血红蛋白HB、降钙素原PCT、CRP）及治疗方法（抗生素、非甾体抗炎药、糖皮质激素、免疫增强剂、呼吸机）。免疫增强剂包括胸腺肽、免疫球蛋白和白介素等增强免疫功能的药物。主要结局是HAP发生，预后结局为全因死亡。

Statistical Analysis

采用中位数和四分位距（IQR）描述连续变量，分类变量以百分比表示。按7:3比例随机划分训练集与验证集。使用χ2检验或Fisher精确检验比较变量分布差异。通过单因素与多因素logistic回归、Lasso回归、随机森林、SVM、岭回归和弹性网络回归共6种方法筛选变量，取其交集纳入机器学习建模。分别运用XGBoost、LightGBM、多层感知机、梯度提升、KNN、SVM、AdaBoost、Logistic回归、伯努利朴素贝叶斯、高斯朴素贝斯和随机梯度下降共11种算法构建模型，并以AUC、准确率、精确率、F1分数、召回率、MCC、Brier分数和Kappa值等指标评估性能。采用Friedman检验和Nemenyi事后检验进行算法比较，使用决策曲线分析（DCA）和校准曲线验证模型实用性。采用Kaplan–Meier和Cox回归进行生存分析，并利用SHAP值解释模型预测结果。

Results

Population Characteristics and Risk Factors Analysis

共纳入785例高龄危重症AIS患者，HAP感染率为27.39%（n=215），全因死亡率30.36%（n=238）。其中40.38%患者年龄＞80岁，67.01%为男性。28.79%患者有肾功能不全，44.46%发生呼吸衰竭，29.43%曾入住ICU。

多因素logistic回归显示，肾功能不全、呼吸衰竭、住院时间、持续发热天数、细菌阳性种类数、抗生素、中性粒细胞、PCT、CRP、糖皮质激素、免疫增强剂、输血和ICU入住是HAP的独立风险因素。住院时间＞14天使HAP发生风险增加2.43倍，＞28天时风险升高至5.13倍。持续发热＞7天使感染风险提高3.3倍。细菌阳性种类数≥1时风险急剧增加8.1倍，≥2和≥3时增幅分别为3.21倍和2.56倍。中性粒细胞＜50%、CRP升高（5–100 mg/L和≥100 mg/L）、输血和ICU入住也显著增加HAP风险。相反，使用抗生素、糖皮质激素、免疫增强剂以及PCT水平在0.05–2μg/L或≥2μg/L可降低感染风险。

Optimal Variables Selection

通过6种变量筛选方法交集，最终确定9项变量用于建模：呼吸衰竭、住院时间、持续发热天数、细菌阳性种类数、抗生素使用、CRP、免疫增强剂、输血和ICU入住。

Machine Learning Modeling and Performance Comparison

在11种机器学习算法中，XGBoost综合表现最佳，训练集AUC=0.995，验证集AUC=0.898。经10折交叉验证后，训练集、验证集和测试集AUC分别为0.906、0.893和0.848。DCA和校准曲线均显示XGBoost模型具较高临床净收益和判别能力。

Survival Analysis

Kaplan–Meier分析显示，非HAP组生存率更高。呼吸衰竭、住院时间短、细菌阳性种类多、CRP高和ICU入住者生存率较差。Cox回归证实HAP、呼吸衰竭、细菌种类数多、ICU入住及住院时间短是独立预后不良因素。

Interpretation of Optimal Machine Learning Model by SHAP

SHAP分析显示，细菌阳性种类数（多）、ICU入住（是）、持续发热天数（长）、呼吸衰竭（是）、住院时间长、输血（是）和CRP（高）均增加HAP风险，而抗生素（是）和免疫增强剂（是）降低风险。依赖图进一步揭示住院时间长或持续发热天数长者更易发生多种细菌感染，从而升高HAP风险。呼吸衰竭或入住ICU者也与细菌阳性种类数增多相关。

Discussion

据已发表研究，本文是首项基于机器学习探讨危重症老年AIS患者HAP风险与死亡关联的研究。通过比较11种算法，我们构建了临床可行的HAP风险预测模型，并确定XGBoost性能最优。采用6种变量筛选方法交集得到9项常规易得临床变量，兼顾模型复杂度与泛化能力。SHAP分析不仅量化了特征贡献，还提升模型可解释性，有助于临床决策。

本研究亦揭示了HAP在AIS患者中的复杂机制，涉及卒中后意识障碍、吞咽困难、免疫抑制及咳嗽反射受损等多因素交互作用。年龄、共病、肾功能不全、呼吸衰竭等基础状态是重要风险因素，而住院时间长、持续发热、细菌定植、炎症标志物升高和ICU环境进一步增加风险。治疗方面，适当使用抗生素、免疫增强剂可能有益，但需警惕过度脱水药物所致呼吸道防御机制受损。

Conclusion

本研究首次基于机器学习系统分析老年AIS患者HAP风险与预后，确立XGBoost为最优预测模型，识别出9项关键临床变量，并阐明其与患者生存的关系。但研究存在单中心、未考虑医院环境因素、随访时间较短和模型标定偏差等局限。结果仍为HAP早期识别、风险分层和精准干预提供了实用工具，有助于优化临床管理策略。

Abbreviations

HAP, 医院获得性肺炎; AIS, 急性缺血性脑卒中; NIHSS, 美国国立卫生研究院卒中量表; ML, 机器学习; SHAP, SHapley可加性解释; CNSR-III, 中国第三次国家卒中登记; HAI, 医院感染; IQR, 四分位距; Lasso, 最小绝对收缩与选择算子; SVM, 支持向量机; XGBoost, 极限梯度提升; LightGBM, 轻量梯度提升机; KNN, k最近邻; AdaBoost, 自适应提升; BernoulliNB, 伯努利朴素贝叶斯; GaussianNB, 高斯朴素贝叶斯; ROC, 受试者工作特征曲线; AUC, 曲线下面积; MCC, Matthews相关系数; Friedman检验, 弗里德曼非参数重复测量方差检验; DCA, 决策曲线分析; WBC, 白细胞; HB, 血红蛋白; PCT, 降钙素原; CRP, C反应蛋白; NSAID, 非甾体抗炎药; ICU, 重症监护病房; CI, 置信区间; SD, 标准差; ARD, 平均秩差; CD, 临界差。