阻塞性睡眠呼吸暂停与糖尿病肾病：双向与多变量孟德尔随机化研究揭示因果关联

《Renal Failure》：Causal relationship between obstructive sleep apnea and diabetic nephropathy: bidirectional and multivariable Mendelian randomization study

本研究通过双向两样本孟德尔随机化（MR）分析，首次证实阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是糖尿病肾病（DN）的独立危险因素（IVW OR=1.41，95% CI: 1.12–1.77）。多变量MR进一步显示该关联独立于高脂血症和高血压（OR=2.47，p=0.021），而反向MR未发现DN对OSA的因果效应。研究为OSA通过氧化/硝化应激途径驱动DN的病理机制提供了遗传学证据，为糖尿病微血管并发症的防治开辟了新视角。

　　

摘要

观察性研究广泛报道了阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）与糖尿病肾病（DN）的关联，但其因果方向尚不明确。本研究采用双向两样本孟德尔随机化（MR）方法，利用大规模基因组关联研究（GWAS）数据（OSA：476,853例；DN：452,280例）进行因果推断。通过逆方差加权（IVW）、MR-Egger、加权中位数等多种方法验证，发现OSA对DN存在显著因果效应（IVW OR=1.41，95% CI: 1.12–1.77, p=0.003），反向分析未显示DN对OSA的因果作用。多变量MR调整高脂血症和高血压后，OSA仍独立增加DN风险（OR=2.47, p=0.021）。结果表明OSA可能通过独立于传统代谢因素的特定机制参与DN发病。

引言

糖尿病肾病（DN）是终末期肾病（ESKD）的主要病因，其诊断标准包括持续性白蛋白尿（UACR≥30 mg/g）或估算肾小球滤过率（eGFR）<60 mL/min/1.73m²。尽管血糖、血压和血脂管理可延缓DN进展，多数患者仍会发展为ESKD，亟需识别新的致病因素。OSA作为糖尿病微血管病变的潜在驱动因素，与氧化应激和微血管调节受损密切相关，但其与DN的因果关系尚未明确。孟德尔随机化（MR）利用遗传变异作为工具变量（IVs），可有效规避混杂偏倚和反向因果问题，为因果推断提供可靠框架。

方法

研究设计

采用双向两样本MR分析，遵循MR三大核心假设：工具变量与暴露强相关、独立于混杂因素、仅通过暴露影响结局。研究参照STROBE-MR指南报告。

数据来源

DN的GWAS数据来源于GWAS Catalog（452,280例欧洲人群），OSA数据来自IEU Open GWAS（476,853例）。DN病例定义为糖尿病伴UACR≥30 mg/g或eGFR<60 mL/min/1.73m²。

工具变量选择

筛选基因组显著性（p<5×10^?6）的SNPs作为IVs，设置连锁不平衡（LD）阈值r²<0.001、距离10,000 kb，并计算F统计量以排除弱工具变量（F>20）。OSA和DN的遗传工具累计R²分别为0.072和0.627。

统计分析

主要采用IVW法，辅以MR-Egger、加权中位数等方法。通过Cochran’s Q检验评估异质性，MR-Egger截距检验水平多效性，留一法分析敏感性。多变量MR（MVMR）纳入高脂血症和高血压数据，评估OSA对DN的独立效应。统计功效计算基于公式Power=Φ(√(N×R²×β²/var(Y))-z_α/2)，参数来源于实际研究数据。

结果

OSA对DN的因果效应

IVW分析显示OSA显著增加DN风险（OR=1.41, p=0.003），加权中位数结果一致（OR=1.57, p=0.003）。异质性检验（Cochran’s Q p=0.872）和多效性检验（MR-Egger截距 p=0.776）均无显著异常。留一法证实结果稳健。统计功效分析显示研究效能达95.3%（F=37,211.59），满足检测临床相关效应值的要求。

DN对OSA的因果效应

反向MR未发现DN对OSA的因果关联（IVW OR=1.01, p=0.331），其他方法结果一致，且无异质性和多效性证据。

多变量MR

调整高脂血症和高血压后，OSA仍与DN独立相关（IVW OR=2.47, p=0.021），而高脂血症（OR=0.93, p=0.154）和高血压（OR=8.38×10^?15, p=0.481）均无显著效应。多变量MR-Egger和加权中位数分析结果一致。

讨论

本研究首次通过双向MR证实OSA对DN的独立因果效应，OR值1.41–1.57对应41–57%的疾病风险增幅。多变量MR进一步排除了传统代谢混杂因素的影响。OSA可能通过间歇性低氧（CIH）诱发氧化/硝化应激，导致内皮功能障碍和微血管损伤，进而驱动DN进展。与既往研究相比，本研究明确聚焦DN而非广义微血管病变，并通过多变量MR强化因果推断的稳健性。

临床意义方面，OSA的可干预性为DN防治提供了新靶点。持续气道正压通气（CPAP）等治疗可能通过缓解缺氧和氧化应激，延缓糖尿病肾病进展。建议对糖尿病患者加强OSA筛查，尤其合并早期肾病迹象者。

研究的局限性包括GWAS数据仅限于欧洲人群、DN病例数较少（n=1,032）以及无法进行共定位分析。未来需通过多 ancestry 队列和干预性研究验证结论。

结论

遗传学证据支持OSA是DN的独立危险因素，其机制可能与氧化/硝化应激通路相关。整合OSA管理至糖尿病照护体系，或为遏制糖尿病肾病提供新策略。