肠道菌群与精神分裂症的因果关联：孟德尔随机化与16S rRNA整合证据

《Brain, Behavior, and Immunity》：Integrative Evidence for Causal Links Between Gut Microbiota and Schizophrenia: A Mendelian Randomization and 16S rRNA Study

本研究针对肠道菌群与精神分裂症(SCZ)因果关系不明的难题，采用两样本孟德尔随机化(MR)结合16S rRNA V3-V4测序技术开展整合分析。MR发现7个微生物类群与SCZ风险存在显著因果关联，其中Bifidobacterium的遗传预测丰度升高可使SCZ风险增加47%(OR=1.47)。独立队列验证显示Bifidobacterium等3个MR识别类群在SCZ患者中显著富集。该研究为肠道微生物通过脑肠轴参与SCZ发病提供了因果证据，为神经精神疾病的微生物靶向干预开辟了新途径。

　　

在精神疾病研究领域，精神分裂症始终是困扰全球约1%人口的重大公共卫生挑战。这种复杂的精神障碍不仅病因不明，其诊断也长期依赖主观临床表现，缺乏客观生物学标志物。近年来，科学家们将目光投向了人体内一个特殊的"生态系统"——肠道菌群。通过所谓的"脑肠轴"，这些数以万亿计的微生物可能正在远程调控我们的大脑功能。动物实验已经发现，将精神分裂症患者的粪便移植给无菌小鼠，竟能诱发类似精神分裂症的行为改变。但一个关键问题悬而未决：肠道菌群的改变究竟是精神分裂症的原因，还是结果？

为解开这一谜团，复旦大学法医学研究所的Jianye Zeng、Xiumei Zhu、Huajie Ba等研究人员开展了一项创新性研究，成果发表于《Brain, Behavior, and Immunity》。他们巧妙结合遗传学与微生物组学方法，为肠道菌群与精神分裂症之间的因果关系提供了坚实证据。

研究方法上，团队主要采用了两大技术策略：一是利用公开数据库进行两样本孟德尔随机化分析，包括从MiBioGen联盟获取肠道菌群GWAS数据（n=14,306）和从FinnGen生物银行获取精神分裂症GWAS数据（5,562病例/208,674对照）；二是自主开展16S rRNA V3-V4区域测序，对21名男性精神分裂症患者和21名匹配健康对照的粪便样本进行微生物组分析。

2.1. IV选择

研究人员从MiBioGen联盟的肠道菌群GWAS数据中筛选工具变量，采用相对宽松的阈值（P < 5 × 10^-6）以最大化工具变量数量，并通过连锁不平衡控制确保变异独立性。所有入选SNP的F统计量均大于10，表明工具变量强度足够，有效避免了弱工具变量偏倚。

2.2. 孟德尔随机化因果效应估计

通过五种MR模型分析，逆方差加权法作为主要估计方法显示，七个微生物类群与精神分裂症风险存在显著因果关联。特别值得注意的是，Bifidobacterium的遗传预测丰度升高与精神分裂症风险增加47%相关（OR = 1.47，95%CI：1.05-2.05）。其他显著相关类群包括Bifidobacteriaceae、Lachnospiraceae UCG010等。散点图显示不同MR模型结果高度一致，回归线重叠度高，表明结果稳健且受多效性影响小。

2.3. 敏感性分析

Cochran's Q检验和I²统计量表明所选工具变量不存在显著异质性（所有类群P > 0.05，I² < 50%）。MR-Egger截距检验显示无显著水平多效性（所有类群P > 0.05）。留一分析证实大多数类群的因果估计不受单个SNP驱动，结果稳定性良好。

2.4. 反向MR分析

反向MR分析以精神分裂症为暴露、肠道菌群为结局，结果显示精神分裂症对任何微生物类群丰度均无显著因果效应（所有P > 0.05）。这一发现支持了从微生物到精神分裂症的单向因果关系，排除了反向因果关系的可能性。

2.5. MVMR分析

多变量MR分析在调整ω-3脂肪酸、C反应蛋白和吸烟 initiation等混杂因素后，Bifidobacteriaceae、Bifidobacterium和Bifidobacteriales与精神分裂症的关联仍然显著。这表明这些微生物类群对精神分裂症的影响独立于已知风险因素，进一步强化了因果推断的可靠性。

2.6. 参与者特征

16S rRNA测序队列包含42名汉族男性参与者（21名精神分裂症患者，21名健康对照）。两组在年龄和体重指数上存在显著差异（P < 0.05），但在民族和性别上完全匹配。患者症状严重程度通过SAPS和SANS量表评估，同时记录了抗精神病药物使用情况。

2.7. 肠道菌群组成

微生物组成分析显示，精神分裂症组和健康对照组在属水平上存在明显差异。α多样性指标（Chao1、Shannon、Simpson）无显著组间差异，但基于Bray-Curtis相异性的β多样性分析显示微生物群落结构存在显著差异（PERMANOVA P = 0.001）。探索性差异丰度分析发现Bifidobacterium、Megamonas等菌属在两组间存在名义差异，但经FDR校正后均不显著。而针对MR识别的四个类群进行的靶向验证分析显示，Bifidobacterium、Bifidobacteriaceae和Bifidobacteriales在精神分裂症患者中显著富集（所有Q = 0.010）。

这项研究通过整合遗传学证据和实验数据，为肠道菌群参与精神分裂症发病提供了强有力的因果支持。研究最引人注目的发现是Bifidobacterium与精神分裂症风险的正向关联，这与通常认为的Bifidobacterium具有神经保护作用的观点形成有趣对比。研究人员谨慎指出，这一发现应理解为属水平关联，不排除特定菌株可能具有保护作用，强调了菌株特异性效应在微生物-宿主相互作用中的重要性。

研究设计的巧妙之处在于结合了探索性和假设驱动分析策略。初始探索性分析未发现显著差异，而基于MR结果的靶向验证则成功识别出特定类群的显著变化，这表明与精神分裂症相关的微生物变化可能集中在有限数量的因果相关类群，而非整体组成的大幅改变。

尽管研究存在一些局限性，如 taxonomic 分辨率有限、MR与验证队列人群差异、样本量相对较小以及潜在药物和饮食混杂等，但其整合遗传推断与实验验证的研究范式为脑肠轴研究提供了新思路。研究结果不仅深化了对精神分裂症病因学的理解，也为开发基于微生物组的诊断工具和干预策略奠定了理论基础。未来研究需要结合 strain-level 宏基因组学、纵向队列设计和靶向微生物的随机对照试验，进一步阐明特定微生物菌株影响神经精神健康的分子机制。