阿奇霉素大规模给药对马里婴儿死亡率的影响：一项集群随机对照试验

《The New England Journal of Medicine》：Mass Administration of Azithromycin to Infants in Mali to Reduce Mortality

本研究发现，在马里地区针对1-11月龄婴儿开展阿奇霉素大规模给药（无论每年两次或四次）均未显著降低婴幼儿死亡率（每1000人年死亡率：对照组11.9例，每年两次给药组11.8例，每年四次给药组11.3例）。该结果对WHO当前基于MORDOR试验结果制定的条件性指南提出了重要修正，提示在中等死亡率地区限定婴儿给药策略可能无法复现早期研究的生存获益。

　　

背景

全球5岁以下儿童死亡率自2000年以来已下降一半，但2022年仍有490万儿童死亡，其中撒哈拉以南非洲地区负担最重。基于MORDOR试验显示对1-59月龄儿童每年两次阿奇霉素大规模给药可降低13.5%的全因死亡率，且获益在1-5月龄婴儿中最显著（降低24.9%），WHO遂于2020年发布条件性指南，建议在高死亡率地区对1-11月龄婴儿实施该干预。LAKANA试验旨在验证这一策略在马里特定流行病学环境下的有效性。

试验设计

本研究采用三臂、双盲、集群随机、安慰剂对照设计，将马里1151个村庄按3:4:2比例随机分配至对照组（每3个月给予安慰剂）、每年两次阿奇霉素组（1-6月给药，7-12月给安慰剂）或每季度阿奇霉素组（每3个月给药）。给药剂量为20 mg/kg，主要终点为确认资格后3个月内全因死亡率，采用意向性治疗分析。

结果

2019年12月至2022年12月期间，共纳入149,090名婴儿，累计随访82,600人年，记录968例死亡。死亡率在对照组、每年两次给药组和每季度给药组分别为11.9‰、11.8‰和11.3‰。与对照组相比，每年两次给药组的发病率比（IRR）为1.00（95% CI 0.83-1.19），每季度给药组为0.93（95% CI 0.75-1.15），均无统计学显著性。亚组分析显示死亡率差异不受婴儿月龄、性别、体重Z评分、疟疾预防措施或家庭社会经济状况等因素影响。未治疗12-59月龄儿童的死亡率在各组间也无显著差异。

安全性

不良事件发生率低（对照组3.2%，每年两次给药组1.0%，每季度给药组1.9%），且未报告严重不良事件。多数不良事件为轻度腹泻或呕吐，重复给药后缓解。

讨论

本试验未能证实阿奇霉素大规模给药对马里婴儿的死亡率获益，与尼日尔AVENIR试验及布基纳法索CHAT/NAITRE试验结果一致。值得注意的是，早期显示显著获益的MORDOR和AVENIR试验均覆盖1-59月龄全年龄段儿童，提示干预效果可能依赖于对较大年龄儿童的病原体携带控制所产生的群体免疫效应。试验期间对照组死亡率（约36‰）显著低于基于2018年数据的预期值（70‰），可能反映该国儿童生存状况的整体改善或霍桑效应，这也可能部分掩盖了干预效果。

结论与启示

在当前马里中等儿童死亡率背景下，将阿奇霉素大规模给药限制于1-11月龄婴儿未能降低死亡率。该发现对WHO指南的实施策略提出重要调整需求，提示需要重新评估目标年龄范围与流行病学背景的匹配性。未来规模推广时需持续监测抗菌药物耐药性及死亡率趋势变化。