综述：庆祝NF-κB在肿瘤免疫学中的40年里程碑

《Cancer Letters》：Celebrating the 40-Year Milestone: NF-?B in Oncoimmunity

本综述系统回顾了NF-κB发现40年来的研究进展，重点阐述了其作为核心转录因子在免疫、炎症及肿瘤微环境（TME）中的双重角色。文章详述了其经典与非经典通路、在肿瘤免疫逃逸中的作用，并汇总了FDA批准及临床前靶向药物，展望了结合人工智能（AI）等新策略的未来治疗方向。

　　

Abstract:

自近40年前由David Baltimore博士发现以来，尤其是在他近期逝世后，NF-κB作为多种细胞过程（包括免疫反应、炎症和细胞存活）的核心调节因子再次成为焦点。其失调与多种人类疾病相关，越来越多的证据凸显了其在癌症和肿瘤免疫学中的关键作用。本综述综合概述了NF-κB家族成员及其经典和非经典信号通路，强调了背景依赖性激活如何协调复杂的细胞结果。在肿瘤微环境（TME）内，NF-κB调节癌细胞、免疫细胞亚群和基质组分之间的串扰，促进增殖、转移和免疫逃逸。我们总结了FDA批准和孤儿药指定的靶向NF-κB的药物，以及临床和临床前开发中的新兴疗法。包括肿瘤靶向递送、免疫检查点组合疗法、纳米催化和表观遗传调控在内的创新策略正在重新定义NF-κB导向疗法。展望未来，未来的努力应侧重于理解背景特异性的NF-κB信号传导、优化联合疗法、改善药物递送和生物利用度，以及识别用于患者分层的预测性生物标志物。此外，人工智能的新兴整合有望加速发现并个性化NF-κB靶向治疗。总之，FDA批准的药物、实验性化合物和新策略都强调了NF-κB调控作为癌症和免疫疾病治疗的一个多功能且前景广阔的途径。

Introduction

随着伟大科学家David Baltimore博士于2025年9月逝世，我们失去了本世纪一位非凡的天才。他的遗产不仅与改写了中心法则的反转录酶的发现有关，还与他为核因子（NF）-κB的发现奠定概念基础的贡献相关——这项开创性工作开启了免疫学和炎症相关疾病的新时代，并为现代免疫疗法奠定了基础。

NF-κB的发现例证了基础病毒学和转录机制的见解如何能够阐明控制细胞行为的复杂信号网络。NF-κB于1986年由Ranjan Sen和David Baltimore在麻省理工学院怀特黑德生物医学研究所发现[1]。在他们对B淋巴细胞中免疫球蛋白κ轻链基因转录调控的研究中，他们发现了一个核蛋白复合物能特异性结合κ增强子DNA序列。NF-κB最初被认为是B细胞限制性的，但很快被认识到是一种普遍表达的转录因子，控制着多种生物学过程，最显著的是免疫调节、炎症和细胞存活。它的发现为深入研究NF-κB信号通路、亚单位和调控机制打开了大门，牢固确立了其作为现代生物学和医学史上最具影响力的转录因子之一的地位。

自发现以来，NF-κB吸引了全世界研究人员的关注，Karin、Verma、Ghosh、Hoffmann和Stark的开创性工作揭示了其调控的显著复杂性。他们的研究揭示了NF-κB活性如何通过κB抑制因子（IκB）激酶（IKK）介导的激活、IκB抑制以及诸如赖氨酸甲基化等翻译后修饰进行微调[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]。

NF-κB是控制和炎症反应的中枢枢纽，当其调控失常时，可能驱动多种人类疾病——从癌症和自身免疫性疾病到慢性炎症、代谢和心血管疾病以及神经炎症性疾病（图1）[14]。

在癌症中，组成型NF-κB活性促进细胞存活、增殖、血管生成和免疫逃逸，支持肿瘤进展和促肿瘤微环境[15]。在肿瘤学之外，NF-κB还整合代谢和炎症信号，导致肥胖相关炎症、胰岛素抵抗和2型糖尿病[16]。在神经系统中，慢性NF-κB激活驱动神经胶质活化和神经炎症，将其与阿尔茨海默病、帕金森病和其他神经退行性疾病联系起来。在类风湿性关节炎、炎症性肠病和多发性硬化等慢性炎症和自身免疫性疾病中，持续的NF-κB激活驱动过量的细胞因子产生并打破免疫耐受，导致组织损伤[17]。在传染病中，NF-κB通过模式识别受体感知微生物产物，作为一线防御[18]，然而许多病毒，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）和严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2），利用此通路增强复制[19]。最后，由NF-κB调节因子（如NF-κB必需调节剂[NEMO]、IκBα）突变引起的罕见遗传性免疫缺陷强调了其在免疫稳态和发育中的重要作用[15]。

总之，NF-κB既是宿主防御的关键调节因子，在异常激活时又可作为致病驱动因子，强调了其作为跨多种疾病状态的治疗靶点的重要性。本综述独特地将NF-κB信号传导与肿瘤免疫学相结合，为其对肿瘤-免疫相互作用和治疗潜力的影响提供了全面的视角。

Section snippets

Overview of the NF-κB Family and Pathways

NF-κB家族及其信号通路已在先前的综述中有全面描述[15], [20], [21]；在本文中，我们提供一个简明的示意图概述，以突出其核心特征并为后续讨论奠定基础。

Tumor Microenvironment Overview

如表2和图4 [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59], [60], [61], [62], [63], [64], [65], [66], [67], [68], [69], [70], [71], [72], [73]所总结，肿瘤微环境（TME）是一个由免疫细胞和基质细胞组成的动态生态系统，它们相互作用塑造肿瘤进展。NF-κB信号传导作为一个核心协调者，促进促肿瘤环境。

Therapeutic Implications

NF-κB影响肿瘤进展、免疫调节和治疗抵抗，使其成为关键的癌症靶点。调节NF-κB的策略，包括小分子、蛋白酶体/激酶抑制剂、生物制剂和免疫疗法，已显示出不同的临床结果[108], [109]，并在下文讨论。

Conclusion and Future Perspective

虽然几种NF-κB靶向疗法已获得FDA批准或孤儿药认定，但研究性药物的管线远远超过了这些已批准的药物，包括蛋白酶体抑制剂、激酶调节剂、下游效应因子靶向药物、免疫调节剂、表观遗传酶抑制剂和纳米催化药物。许多仍处于临床前或早期临床阶段，这既凸显了在肿瘤和免疫细胞中安全调节NF-κB的治疗前景，也揭示了其挑战。

CRediT authorship contribution statement

Tao Lu: 写作-审阅和编辑，写作-初稿，验证，监督，资源，资金获取，概念化。 Faranak Alipourgivi: 写作-初稿

Declaration of Competing Interest

作者TL是EQon Pharmaceuticals, LLC的创始人，该公司持有PRMT5抑制剂PR5-LL-CM01以及重新用途药物坎地沙坦和氯哌斯汀用于癌症治疗的专利许可权。

Acknowledgements:

这项工作得到了美国国立卫生研究院（NIH）的支持（编号：1R01GM120156-01A1 致TL；编号：R03CA223906-01 和 1R03CA283225-A1 致TL；编号：NIH-NCATS UL1TR002529 致TL），V基金会Kay Yow癌症基金（编号：4486242 致TL），Showalter学者基金（编号：2286263 致TL）和Myles Brand主席奖（编号：2887504 致TL）。