PDZK1作为Gli2直接靶标通过促进FGFR3膜转运驱动结直肠癌增殖的新机制

《Cellular Signalling》：PDZK1, a direct target of Gli2, promotes FGFR3 trafficking and proliferation in colorectal cancer

本研究发现PDZK1在结直肠癌中作为Hedgehog信号通路关键转录因子Gli2的直接靶标，通过促进FGFR3向质膜转运并激活AKT/STAT3信号通路，从而驱动肿瘤增殖。这一发现揭示了PDZK1作为支架蛋白连接Hh与FGFR3信号通路的全新分子机制，为结直肠癌靶向治疗提供了潜在新靶点。

　　

^{Section snippets}

^{Cell lines and culture}

HT-29、HCT116、SW480、SW620、DLD-1人结直肠癌细胞系和人胚胎肾细胞系HEK-293购自美国典型培养物保藏中心（ATCC）。细胞分别培养于杜尔贝科改良 Eagle 培养基（DMEM；用于SW480、SW620、DLD-1、HEK-293）和McCoy's 5A培养基（用于HT-29、HCT116），所有培养基均添加10%胎牛血清（FBS）、100 U/ml青霉素和100 U/ml链霉素。

^{Constructs and transfection}

含有人Gli2基因的pCMV6-Entry-Gli2-MYC/DDK（RC217291）质粒

^{Scaffold protein-coding gene PDZK1 is highly expressed in CRC}

为探索CRC中差异表达的支架蛋白编码基因，我们首先分析了GEO数据库中三对CRC与癌旁正常组织样本（GSE75970）的基因差异表达情况（图1A）。将差异表达基因与Uniprot支架蛋白编码基因数据库（包含2004个蛋白）进行交集分析（图1B），结果显示286个差异表达的支架蛋白编码基因中

^Discussion

结直肠癌作为全球癌症相关死亡的主要原因之一，其发生发展受到遗传突变、信号通路失调和肿瘤微环境因素复杂互作的驱动。支架蛋白（包括PDZK1）近年来被认为是细胞信号传导的关键调控因子，通过时空协调通路组分来调控肿瘤发生过程。然而，PDZK1在CRC进展中的作用机制至今尚未明确。

^{CRediT authorship contribution statement}

王辉：原始稿件撰写、可视化、研究实施、形式分析、概念化；李德福：软件、资源、方法论、研究实施；余正平：方法论、研究实施；张杰：方法论、研究实施；罗世文：稿件审阅、资金获取、概念化；张元兵：稿件审阅、可视化、验证、研究实施、资金获取、数据整理、概念化。

^{Consent for publication}

所有作者均已阅读并认可最终稿件。

^{Ethical approval and consent to participate}

所有动物实验均遵循南昌大学第一附属医院机构动物护理与使用委员会的要求开展。临床样本收集符合南昌大学第一附属医院研究伦理规范，所有患者均签署知情同意书。

^Funding

本研究获得国家自然科学基金（32400581资助张元兵，32470769资助罗世文）、江西省自然科学基金（20232BAB215026资助张元兵）、江西省重点研发计划（20232BBG70024资助张元兵）以及南昌大学第一附属医院临床培育项目的资助。

^{Declaration of competing interest}

作者声明不存在可能影响本研究成果的已知竞争性财务利益或个人关系。