CCN3/IMP3/HIF1α正反馈环路增强三阴性乳腺癌恶性进展的机制研究

《Cellular Signalling》：CCN3/IMP3/HIF1α positive feedback loop enhances malignant progression of triple-negative breast cancer

本研究揭示了CCN3通过IMP3介导的转录后调控增强HIF1α稳定性，同时HIF1α直接结合CCN3启动子形成正反馈环路，为三阴性乳腺癌（TNBC）的缺氧适应性及恶性进展提供了新的机制见解和治疗靶点。

　　

章节亮点

生物信息学公共数据库分析

通过cBioPortal平台获取TCGA数据库中乳腺癌患者的CCN3 mRNA表达数据，利用log RNA Seq V2 RSEM值进行基因表达相关性分析。基因集富集分析（GSEA）采用MSigDB数据库及已发表的缺氧相关基因集。

CCN3在乳腺癌中增强HIF1α及HIF1α调控基因的表达

前期研究表明CCN3可诱导TNBC细胞恶性表型。对乳腺癌患者数据集进一步分析显示，CCN3表达与缺氧相关特征呈正相关（附图1A），且在TNBC患者群体中该相关性尤为显著（图1A）。对乳腺癌组织芯片的免疫组化分析证实，CCN3高表达组中HIF1α蛋白水平同步升高（图1B）。在TNBC细胞系中过表达CCN3可显著提升HIF1α蛋白表达及HIF1α靶基因（如VEGFA、GLUT1）转录水平（图1C-D），而敲低CCN3则产生相反效果（图1E-F）。值得注意的是，CCN3对HIF1α mRNA表达无影响（图1G），提示其调控发生于转录后阶段。

讨论

缺氧微环境是包括乳腺癌在内的实体瘤典型特征，主要由血管生成缺陷导致。缺氧信号介导的HIF-1激活通过促进肿瘤血管生成、癌代谢重编程、干细胞特性维持及转移扩散，在肿瘤恶性转化中起关键作用。本研究首次揭示CCN3通过IMP3依赖的机制增强HIF1α mRNA稳定性及翻译效率，同时HIF1α直接转录激活CCN3表达，形成正反馈环路。该环路可能驱动TNBC的化疗抵抗及转移进程，为靶向缺氧适应机制提供了新策略。

作者贡献

S.S.和I.S.提出研究构想；S.S.设计实验方案；S.S.、S.J.、H.L.、MG.K.和JH.L.完成实验验证；S.S.和CJ.L.完成生物信息学分析；S.S.撰写初稿；S.S.、KM.L.和I.S.参与文稿修订；I.S.提供资金支持并指导全程工作。

基金资助

韩国国家研究基金会（NRF）项目：2022R1A2C1003218（Incheol Shin）、RS-2023-00243643（Seogho Son）。