综述：从发病机制到精准医学：靶向多发性硬化中的免疫失衡

《Ageing Research Reviews》：From Pathogenesis to Precision Medicine: Targeting Immune Imbalance in Multiple Sclerosis

本综述系统探讨多发性硬化（MS）的疾病谱系，涵盖病理生理学机制、免疫失衡、神经退行性变及精准医疗策略。重点解析临床孤立综合征（CIS）、复发缓解型MS（RRMS）、原发进展型MS（PPMS）及继发进展型MS（SPMS）的异质性，整合神经影像学、生物标志物（如神经丝轻链NfL、胶质纤维酸性蛋白GFAP）、人工智能（AI）工具及疾病修饰疗法（DMTs）的最新进展，强调靶向免疫调节与神经保护相结合的未来方向。

　　

3. Emerging Insights in Stages of Multiple Sclerosis

多发性硬化（MS）呈现出高度异质性的临床病程，反映其多样化的病理生理机制和进展模式。疾病被划分为不同临床阶段以辅助诊断、治疗规划和预后评估，包括临床孤立综合征（CIS）、复发缓解型MS（RRMS）、原发进展型MS（PPMS）和继发进展型MS（SPMS）。每种阶段体现了脱髓鞘和神经退行性变的不同表现程度，从初始的炎症事件到逐步的神经功能衰退。

3.1. 临床孤立综合征（CIS）

CIS是中枢神经系统（CNS）脱髓鞘的初始临床表现，尚未达到MS诊断标准。研究表明，通过多模态评估如质子磁共振波谱（¹H-MRS）、脑脊液（CSF）化学因子分析（如CXCL13、IL-8）和功能磁共振成像（fMRI），可预测CIS向MS的转化风险。代谢紊乱（如谷氨酸-谷氨酰胺复合体Glx减少）、免疫特征（如T细胞亚群变化）和病毒DNA存在（如HSV-1、VZV）是潜在预测因子。早期干预和疾病修饰疗法（DMT）可能延缓疾病进展。

3.2. 复发缓解型多发性硬化（RRMS）

RRMS是MS最常见的初始病程，特征为发作性神经功能障碍后部分或完全缓解。免疫失调涉及T细胞、B细胞、细胞因子失衡和血脑屏障破坏。细胞因子分析显示RRMS患者CSF中IL-2、IL-6、GM-CSF等促炎因子升高，而IL-10等抗炎因子降低。自然杀伤（NK）细胞和NKG2D⁺ T细胞功能异常参与神经炎症维持。真实世界研究比较富马酸二甲酯（DMF）和特立氟胺疗效，表明DMF在延缓复发和残疾进展方面更优。此外，前驱症状（如疲劳、认知困难）可能预测侵袭性病程。长期研究证实奥瑞珠单抗（ocrelizumab）可持续降低复发率并最小化残疾进展。

3.3. 原发进展型多发性硬化（PPMS）

PPMS以神经退行性变为主，免疫失调、氧化应激和代谢改变共同推动疾病进展。代谢组学揭示PPMS患者抗氧化物抗坏血酸水平降低，镁和铜代谢紊乱，导致神经毒性金属积累。轴突损失和线粒体适应受损加剧神经退行性变。免疫方面，CD4⁺和CD8⁺中央记忆T细胞减少，调节性T细胞（Treg）功能异常，且B细胞产生的抗体介导运动缺陷和脊髓病理。内在神经祖细胞缺陷（如p21通路下调）影响少突胶质细胞分化和髓鞘再生。治疗上，B细胞耗竭剂奥瑞珠单抗显示临床效益，而DMF疗效有限，突显靶向神经退行性变机制的必要性。支持性护理对疲劳和认知障碍管理仍不足。

3.4. 继发进展型多发性硬化（SPMS）

SPMS特征为逐步神经退行性变和区室化炎症，区别于RRMS的复发主导。神经影像学研究显示glymphatic系统功能障碍（DTI-ALPS指数降低）和认知障碍与结构改变（如穹窿完整性减少）相关。转录组和蛋白质组分析揭示嗅觉受体、WNT/β-catenin信号和金属硫蛋白下调，提示神经保护和再生机制受损。功能储备和补偿机制（如脑储备）修饰进展风险。地理和临床异质性影响疾病轨迹，高纬度地区、男性和高残疾程度患者转向SPMS风险更高。预后工具如DAAE评分助力早期识别高风险患者。治疗上，西尼莫德（siponimod）对活动性SPMS有效，但需监测自主神经平衡变化。亚临床MRI活动在年轻SPMS患者中仍存在，强调持续监测重要性。

3.5. 进展复发型多发性硬化（PRMS）

PRMS是罕见但严重的MS表型，特征为发病后神经功能持续下降伴偶发复发。研究探索肠道-脑轴调节，如合生元和抗炎饮食干预可改善扩展残疾状态量表（EDSS）评分和生活质量。维生素D受体（VDR）基因多态性（如FokI）与MS易感性相关，提示免疫调节角色。进展独立于复发活动（PIRA）是残疾积累主要驱动，需早期识别标志物。

3.6. 多发性硬化的临床症状

MS症状影响感觉、运动、认知、自主神经和精神病学领域，反映其多灶性脱髓鞘性质。经典症状包括疲劳、运动功能障碍、痉挛和膀胱问题，新研究强调非传统表现如强迫症行为、年龄相关发病差异和内部感知认知疲劳。病例研究显示脑损伤与血清素耗竭可能驱动精神病学症状。晚期发病MS（LOMS）患者合并症高、诊断延迟和预后较差。神经生物学研究将认知疲劳与内部感知洞察力损害和白质微结构损伤联系。神经调节（如胫神经刺激）改善泌尿症状。自身抗体特征在症状出现前数年可预测MS发生。

4. Multiple Sclerosis中的性别与性别问题

性别显著影响MS的发病、进展和临床表现。生物学、分子、免疫和认知因素以性别特异性方式交互，塑造疾病易感性、复发模式、神经退行性变和功能结局。肠道微生物组和肠道信号代表新机制，肠道上皮多巴胺D2受体（IEC DRD2）以女性偏向方式调节CNS自身免疫反应。功能限制研究显示女性报告较低功能限制但下降更快，表明性别依赖轨迹。认知结果上，女性表现更高认知储备（CR）和言语记忆优势，而男性在处理速度方面占优。复发特征中，男性更多小脑症状，女性更多感觉和疲劳症状，年龄调节这些差异。分子水平，男性MS患者血清miR-155水平更高，贡献神经炎症活动。总体，女性倾向于炎症复发，男性经历更严重神经退行性变和残疾积累。

5. 多发性硬化的风险因素

MS是多因素自身免疫障碍，源于遗传易感性、环境暴露和生活方式因素交互。遗传变异如HLA-DRB1 well-established，但病毒感染（EBV、HHV-6）、吸烟、饮食、体力活动、有毒暴露、维生素D缺乏和代谢因素显著影响疾病风险和进展。遗传研究显示WNT9B变异预测复发风险，而罕见预测致病性变异在家族性MS中富集。病毒方面，EBV感染B细胞表现异常裂解基因表达，促进致病免疫应答，宿主遗传调节对EBV的免疫应答增加MS风险。吸烟加倍晚期发病MS风险，加速残疾进展和认知衰退，戒烟可减缓运动残疾恶化。饮食模式如地中海饮食与较低残疾和疲劳相关。体力活动改善身体和心理社会结局，较高活动水平诊断时关联较慢残疾里程碑进展。有毒金属和农药暴露贡献MS发病机制，脑部金属积累和尿镉汞水平与疾病严重度相关。维生素D缺乏是可修改风险因素，高剂量胆钙化醇减少疾病活动。睡眠不足、月经不规律和肥胖也影响MS易感性和修饰疾病。

6. 多发性硬化病理生理学的进展

MS是慢性自身免疫障碍，特征为CNS内炎症、脱髓鞘和神经退行性变。脉络丛（CP）在儿科发病MS（POMS）中起关键作用，CP体积增加和丘脑萎缩提示神经炎症和神经退行性过程。CP异常放射组学揭示MS特异性改变。免疫失调涉及T细胞、B细胞、巨噬细胞和抗体靶向髓鞘和轴突。teriflunomide通过Wnt通路调节恢复血脑屏障完整性，减少外周免疫细胞浸润。NK细胞和B细胞富集脑膜炎症与严重脊髓病理相关。慢性炎症贡献认知障碍和疲劳，参数化边缘病变（PRLs）和CP扩大与认知缺陷和疲劳相关。丘脑完整性和有氧能力部分通过保护丘脑核缓解疲劳。分子水平，代谢和信号通路与免疫机制交叉，N-乙酰葡糖胺激酶（NAGK）通过NOD2通路调节免疫功能。血清细胞外囊泡microRNAs反映阶段特异性变化。轴突损伤和脱髓鞘是MS病理核心，免疫细胞浸润跨越受损BBB启动少突胶质细胞和髓鞘破坏，激活星形胶质细胞和小胶质细胞通过细胞因子和趋化因子释放放大局部炎症。

7. 多发性硬化中的适应性免疫

适应性免疫系统在MS发病和进展中起多面性作用，涉及自身反应性T和B淋巴细胞、效应亚群和多样调节细胞群体。T细胞在 orchestrate 自身免疫应答中 central，驱动炎症、脱髓鞘和CNS内神经退行性变。NF-κB亚基RelA对致病Th17细胞分化关键，删除保护 against 神经炎症。脂质代谢失调改变CD4⁺ T细胞膜组成，增强IL-17生产。CD99作为性别影响T细胞激活调节器，男性MS患者表达减少。胸腺架构破坏导致缺陷T细胞成熟和补偿性胸腺Treg增加。疾病修饰疗法（DMTs）调节JAK/STAT通路和Th17转录程序。调节性T细胞（Tregs）是免疫耐受守护者，但在MS中数量和抑制能力常减少。间充质干细胞（MSC） therapy 增强Treg和Th2应答，减少CNS炎症。microRNA-10a下调损害Treg分化和IL-10/TGF-β信号。创新治疗 approach 重编程Th17细胞为Tregs，氧化硝化IL-2受体阻碍Treg扩展，抗氧化剂恢复Treg/Th17平衡。B细胞超越抗体生产，作为多面调节器，通过抗原呈现、细胞因子释放和T细胞应答调制影响疾病活动。EBV感染B细胞表现异常裂解基因表达和增强炎症信号，直接增强CD4⁺ T细胞激活。BAFF和APRIL水平动态变化 during B细胞耗竭 therapy。CD11c⁺非典型B细胞抵抗抗CD20 therapy 耗竭，维持促炎和调节潜力。TIM-1⁺TIGIT⁺记忆Breg在RRMS中功能失调，失去抑制能力。效应CD4⁺ T细胞通过细胞因子介导通路驱动炎症和CNS损伤。多组学研究揭示遗传、病毒和代谢因素重编程这些群体。microRNA签名定义 na?ve、记忆和效应CD4⁺ T细胞亚群，失调miRNAs（如miR-1248）链接到超活跃效应表型。HHV-6感染增强CD3表达 on CD28⁺ CD4⁺ T细胞，促进自身免疫激活。c-Met作为新受体驱动Th17细胞迁移入CNS。治疗干预如 Lycium barbarum 糖肽抑制Th1/Th17分化和上调Tregs。CD69⁺ resident memory CD4⁺ T细胞在CNS内持久存在并维持炎症独立于外周输入。效应CD8⁺ T细胞现在认可为CNS病理中心介质，浸润CNS，获得组织驻留和记忆样表型，贡献脱髓鞘、轴突损伤和慢性神经炎症。功能异质性存在，跨越细胞毒性、滤泡样和调节亚群，受遗传变异、病毒感染和脂介导 trafficking 影响。CD8⁺CXCR5⁺滤泡样T细胞在MS患者和EAE小鼠中富集，定位到异位CNS淋巴结构，通过IL-6和IL-21分泌增强B细胞激活。CD226 Gly307Ser等位基因增强IFN-γ生产和TCR/JAK-STAT信号。脂介导信号调节CD8⁺ T细胞CNS trafficking，S1PR4和S1PR5上调 facilitated 组织进入。慢性病毒感染如CMV倾斜CD8⁺群体向高度分化、细胞毒性表型。调节性CD8⁺ T细胞表达CD122、CD103或HLA-G可能发挥免疫抑制效果。调节性T细胞（Tregs） pivotal 用于抑制自身反应性免疫应答，但功能经常在MS中受损。PKA介导CREB激活选择性诱导FOXP3-E2异构体 critical 用于Treg抑制，在RRMS中此通路减少。灵长类特异性PRDM1-S异构体驱动FOXP3不稳定性 via SGK1上调，损害Treg功能。功能表型揭示在MS中倾斜Treg亚群，静止CD45RA⁺CCR7⁺ Treg减少和受损Th17样CCR6⁺ Tregs。代谢干预影响Treg稳定性：油酸增强FAO驱动OXPHOS，上调FOXP3和强化抑制能力。翻译方法测试Treg-based therapies：自体CD4⁺CD25^hiCD127^?FOXP3⁺ Tregs在复发MS中显示安全性和初步疗效。1型调节T（Tr1）细胞代表独特CD4⁺调节群体，缺FOXP3但生产高水平IL-10。在MS中，受损Tr1诱导或功能贡献失调免疫耐受。EOMES⁺Tr1样细胞在MS患者CSF和CNS病变中富集，定位 near EBV感染B细胞和选择性应答EBV潜伏抗原EBNA1。褪黑激素增加CD4⁺IL-10⁺ Tr1样细胞和FOXP3⁺ Tregs。鼻内融合蛋白疫苗诱导IL-10生产Tr1细胞。自然杀伤（NK）细胞作为关键免疫调节器在MS中，发挥保护和致病角色依赖亚群组成、激活状态和周围免疫环境。通常，CD56^bright NK细胞抑制自身反应性T细胞和介导免疫调节，而CD56^dim NK细胞显示 potent 细胞毒性。改变NK亚群平衡、受体表达（如NKG2C和CD16）和与潜伏病毒感染交互（ particularly CMV）影响MS进展和治疗应答。CD8⁺ NK样（NK8⁺）细胞转录签名链接到良好结局。自体造血干细胞移植（aHSCT）增强免疫调节通过扩展CD56^bright NK细胞同时减少促炎先天样T细胞。NK细胞活动关联与疾病生物标志物，较高NK/CD4⁺ T细胞比率关联较低IL-17A⁺ T细胞频率和减少MRI活动。治疗重建 dominated by NK细胞 following alemtuzumab 预测较好临床结局。抗CD20 therapy后NK细胞扩展关联减少疾病活动。

8. 多发性硬化中的神经退行性变

MS经典定义为自身免疫脱髓鞘障碍，但积累证据强调其逐步神经退行性变组件， particularly in secondary and primary progressive forms。超越免疫介导攻击髓鞘，MS涉及持续损伤神经元、轴突、少突胶质细胞和胶质网络 within CNS，贡献不可逆残疾和不完全地址由当前免疫调节 therapies。理解驱动CNS退行性变机制包括兴奋毒性、氧化应激和慢性炎症对开发有效神经保护策略关键。 schematic representation 显示外周免疫激活、区室化CNS炎症和神经元-少突胶质细胞损伤顺序 interplay 导致MS中神经退行性变。新兴证据 highlight intrathecal免疫失调中心角色在MS进展。补体系统持续激活在CSF中， particularly 升高C4a、Ba和C3a水平，紧密关联MRI标志脑萎缩、病变负担和增加炎症趋化因子。区室化 perivascular B细胞浸润关联T细胞激活、小胶质细胞反应性、线粒体功能障碍和不良临床结局。结构