综述：动脉粥样硬化性心血管疾病与炎症性肠病：流行病学、发病机制与风险评估

《Best Practice & Research Clinical Gastroenterology》：Atherosclerotic Cardiovascular Disease and Inflammatory Bowel Disease: epidemiology, pathogenesis and risk assessment

IBD与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的关联机制包括肠道菌群失调、屏障功能障碍及慢性炎症，需通过风险分层（如动脉僵硬检测、ASCVD评分）、控制炎症（生物制剂如抗TNFα）及生活方式干预降低风险。

　　### 炎症性肠病与动脉粥样硬化性心血管疾病的关系及管理策略

炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）是一类影响全球超过700万人的慢性系统性炎症性疾病，主要包括克罗恩病（Crohn's Disease, CD）和溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）。近年来，越来越多的研究表明，IBD不仅与静脉血栓栓塞症（Venous Thromboembolism, VTE）相关，还与动脉粥样硬化性心血管疾病（Atherosclerotic Cardiovascular Disease, ASCVD）之间存在显著联系。这种关联在年轻患者和疾病活动期尤为明显，提示IBD可能对心血管健康产生深远影响。本文旨在综合分析IBD与ASCVD之间的流行病学证据、潜在机制、风险评估方法及管理策略，以期为临床实践提供科学依据。

#### 流行病学与风险因素

IBD患者在传统心血管风险因素（如血脂异常、糖尿病、高血压等）相对较低的情况下，仍表现出较高的ASCVD发生率。一项涉及超过2200万英国人群的大型研究发现，IBD患者发生心血管疾病的标准化发病率（Standardized Incidence Ratio, SIR）比普通人群高出约19%。该研究还指出，年轻患者和多系统自身免疫病患者心血管事件的风险更高。此外，IBD患者的疾病活动性、复发频率以及住院次数均与心血管事件的发生密切相关。

在对IBD患者进行心血管风险评估时，传统的风险计算器（如ASCVD和SCORE2）在年轻患者中可能存在低估现象。因此，需要结合非侵入性血管评估手段，如动脉僵硬度、颈动脉内膜中层厚度（Carotid Intima-Media Thickness, CMT）和冠状动脉钙化评分（Coronary Artery Calcium Score, CACS），以更全面地识别心血管风险。例如，一项针对超过20万IBD患者的丹麦队列研究发现，IBD患者中动脉僵硬度和CMT均显著增加，提示心血管风险与肠道炎症活动密切相关。

此外，某些特定的IBD治疗方式也可能影响心血管健康。长期使用糖皮质激素（Corticosteroids）与不良心血管结局之间存在显著相关性，而有效的肠道炎症控制，特别是使用抗TNF生物制剂（如英夫利昔单抗、阿达木单抗等），则显示出保护作用。相比之下，JAK抑制剂（Janus Kinase Inhibitors）在心血管安全性方面存在争议，尽管其对心血管事件的绝对风险在适当选择的患者中相对较低，但仍需谨慎评估。

#### 潜在的发病机制

IBD与ASCVD之间的联系可能涉及多种复杂的机制。首先，肠道菌群失调（Dysbiosis）被认为是重要的驱动因素之一。在IBD患者中，有益菌群（如Faecalibacterium prausnitzii和Roseburia hominis）的丰度显著下降，而一些促动脉粥样硬化的细菌（如某些Proteobacteria）则增多。这些变化导致了微生物代谢产物的异常，如三甲胺-N-氧化物（Trimethylamine N-oxide, TMAO）和咪唑丙酸（Imidazole Propionate）的增加。TMAO通过激活NF-κB通路增强血小板活化和内皮反应性，而咪唑丙酸则通过PI3K/Akt通路促进血管炎症。

其次，肠道屏障功能障碍（Intestinal Barrier Dysfunction）也可能是关键因素。IBD患者由于黏液层完整性下降、紧密连接蛋白表达异常、抗菌肽生成受损以及上皮细胞凋亡增加，导致肠道屏障受损，细菌及其成分（如脂多糖，Lipopolysaccharide, LPS）更容易进入全身循环。这种低度内毒素血症（Low-grade Endotoxemia）通过激活Toll-like receptor 4（TLR4）引发系统性炎症反应，进而促进动脉粥样硬化和血栓形成。LPS与TLR4的相互作用不仅影响内皮细胞，还作用于血小板，导致von Willebrand因子（VWF）、因子VIII（FVIII）和组织因子（TF）的释放，从而加剧凝血反应。

此外，系统性炎症和中性粒细胞活化在动脉粥样硬化的发展中也起着重要作用。IBD患者常表现出循环中中性粒细胞数量和活性的增加，这些细胞不仅参与肠道炎症，还通过激活炎症小体（Inflammasome）促进动脉粥样硬化斑块的形成。NLRP3炎症小体的激活与动脉粥样硬化密切相关，其作用机制包括促进中性粒细胞胞外诱捕网（Neutrophil Extracellular Traps, NETs）的释放，这些NETs可作为凝血的支架，增强血小板的活化。NLRP3还通过促进氧化应激和细胞凋亡，进一步加剧血管损伤。

#### 风险分层与管理策略

鉴于IBD患者心血管风险的复杂性，风险分层成为临床管理的重要环节。非侵入性血管评估方法，如动脉僵硬度、CMT和CACS，已被证明对识别心血管风险具有重要价值。这些方法能够提供早期信号，帮助医生在尚未出现明显临床症状时采取干预措施。例如，一项研究发现，IBD患者中动脉僵硬度和CMT均显著增加，且这些指标与疾病活动性和持续时间密切相关。

在临床实践中，应结合传统心血管风险计算器（如SCORE2和ASCVD）进行综合评估，但需注意这些工具在年轻患者中的局限性。因此，对于年龄小于50岁的IBD患者，建议采用更敏感的评估手段，以避免低估心血管风险。同时，生活方式干预（如戒烟、控制血压和血脂）和积极的疾病管理（如减少糖皮质激素的使用、使用抗TNF生物制剂）也被认为是降低心血管风险的关键策略。

对于使用JAK抑制剂的患者，应进行基线心血管风险评估，并在治疗过程中持续监测血脂水平。尽管JAK抑制剂在适当选择的患者中对心血管事件的绝对风险较低，但其长期安全性仍需进一步研究。此外，某些研究发现，JAK抑制剂可能对血脂谱产生影响，如增加胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，但这些变化似乎与主要心血管事件的发生率无明显相关性。

#### 未来研究方向与临床建议

为了更有效地管理IBD患者的心血管风险，未来的研究应聚焦于开发和验证IBD特异性的心血管风险预测模型。这些模型应整合疾病活动性、复发频率、生物标志物（如C反应蛋白，CRP）和治疗暴露情况，特别是在年轻患者中的校准研究。此外，还需要开展前瞻性或实用性研究，以量化糖皮质激素减少策略和早期生物治疗对心血管结局的影响。

同时，深入研究IBD与心血管疾病之间的分子机制，如微生物代谢产物、内毒素血症与TLR4信号通路、中性粒细胞-血小板血栓炎症、NLRP3炎症小体等，将有助于识别新的治疗靶点。此外，应进一步探讨性别和疾病表型（CD vs UC）对心血管风险的影响，以及吸烟等其他危险因素的贡献。

在临床实践中，建议所有IBD患者接受生活方式干预，包括戒烟、控制血压、血脂和血糖。对于接受生物制剂或JAK抑制剂治疗的患者，应在治疗前进行心血管风险评估，并在治疗过程中持续监测血脂水平。此外，应加强患者教育，提高其对心血管疾病风险的认识，促进主动健康管理。

总之，IBD与ASCVD之间的关系日益受到重视，其发病机制涉及肠道菌群失调、屏障功能障碍、系统性炎症和免疫相关通路。在临床管理中，应将心血管风险评估纳入常规IBD治疗，通过早期和持续的炎症控制、生活方式干预以及适当的药物选择，以降低心血管事件的发生率。未来的研究应致力于完善风险预测工具，探索新的预防策略，并进一步明确不同表型和年龄组患者的最佳管理方案。