综述：GLP-1受体激动剂与炎症通路调节：胰岛素抵抗中代谢与免疫功能障碍的双重靶向

《Biochemical and Biophysical Research Communications》：GLP-1 Receptor Agonists and Inflammatory Pathway Modulation: Dual Targeting of Metabolic and Immune Dysfunction in Insulin Resistance

本综述系统阐述了GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）超越降糖（T2DM）和减重作用的新机制。核心观点在于，该类药物的抗炎特性通过调控NF-κB、JNK、NLRP3炎性体等关键通路，直接干预胰岛素抵抗（IR）相关的慢性低度炎症，展现出“免疫代谢”调节剂的巨大潜力，为代谢性疾病（如MASLD）的联合治疗提供了新策略。

　　

引言

胰岛素抵抗（IR）是多种代谢性疾病的核心病理生理环节，其特征是组织对胰岛素信号的反应性降低，导致代偿性高胰岛素血症。它与肥胖、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、高血压密切相关，并且是2型糖尿病（T2D）的主要前兆。胰岛素抵抗的发病机制复杂，涉及遗传因素和环境因素。慢性低度炎症，特别是由脂肪组织扩张引发的免疫细胞浸润和促炎细胞因子（如TNF-α和IL-6）释放，是导致胰岛素信号传导受损的关键因素。这些细胞因子通过激活如核因子κB（NF-κB）、c-Jun N末端激酶（JNK）和NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎性体等关键信号通路，干扰胰岛素作用。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）是一类模拟内源性GLP-1激素作用的药物。GLP-1由远端小肠分泌，其主要生理作用包括葡萄糖浓度依赖性促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、延缓胃排空以及通过中枢机制降低食欲。GLP-1RAs不仅具有卓越的降血糖和减重效果，近年来，其抗炎和免疫调节作用日益受到关注，为治疗胰岛素抵抗和相关代谢紊乱提供了新的视角。

Liraglutide

利拉鲁肽是一种长效GLP-1RA，已被批准用于T2DM的治疗和成人与青少年肥胖患者的长期体重管理。在结合生活方式干预的基础上，每日皮下注射3.0 mg利拉鲁肽可使成人肥胖患者体重减轻约8%。若结合强化行为疗法、规律运动和热量限制，减重效果可进一步提升至11.5–15.7%。除了代谢益处，利拉鲁肽也展现出显著的抗炎特性。

Mechanisms of Inflammation in Insulin Resistance

长期营养过剩导致脂肪组织扩张和免疫细胞（特别是T细胞和巨噬细胞）浸润。这些细胞释放IL-6、TNF-α等细胞因子，通过多种分子机制损害胰岛素信号传导。IKKβ/NF-κB通路、JNK的激活以及NLRP3炎性体的组装是其中的核心环节。这些通路的异常激活最终共同导致胰岛素抵抗的发生和发展。

Anti-Inflammatory Actions of GLP-1RAs

鉴于炎症在糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病和炎症性肠病等慢性疾病病理中的核心作用，具有抗炎特性的治疗药物极具吸引力。越来越多的临床前和临床证据表明，GLP-1RAs能够下调上述关键炎症信号通路。例如，它们可以抑制NF-κB的核转位，减少JNK的磷酸化活化，并抑制NLRP3炎性体的组装和活化，从而降低诸如TNF-α、IL-6和C反应蛋白（CRP）等促炎介质的水平。

Human Studies

在人体研究中，利拉鲁肽在T2DM和肥胖受试者中显示出强大的抗炎作用，能够降低循环中CRP、TNF-α和IL-6等关键促炎生物标志物的水平。同样，司美格鲁肽（semaglutide）也显示出降低系统性炎症标志物和改善血管内皮功能的作用。这些发现为GLP-1RAs通过减轻炎症来改善胰岛素敏感性和心血管结局提供了直接证据。

Potential Synergies and Combinatorial Approaches

将GLP-1RAs与其他抗炎药物联合应用，可能产生协同效应，为治疗炎症和代谢紊乱提供更强大的手段。例如，二甲双胍是T2DM的常用药物，它通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）来抑制NF-κB和NLRP3炎性体信号通路，这与GLP-1RAs的作用机制相辅相成，可能带来更好的治疗效果。

Adverse effects and safety issues associated with long-term GLP-1RA use

GLP-1RAs总体上安全性良好，其最常见的不良反应主要集中于胃肠道，如恶心、呕吐、腹泻和便秘，这些症状通常在治疗初期出现并随时间的推移而减轻。尽管有关于胰腺炎风险的讨论，但大型心血管结局试验并未证实这种关联。对于有甲状腺髓样癌个人或家族史的患者，应谨慎使用此类药物。

Clinical recommendations

对于超重或肥胖的T2DM患者，当口服降糖药和生活方式干预无法达到 adequate 血糖控制时，GLP-1RAs可作为一线注射治疗选择。特别是在已确诊心血管疾病或慢性肾脏病（CKD）的患者中，鉴于GLP-1RAs在降低主要不良心血管事件和延缓CKD进展方面的明确获益，临床证据强烈支持其使用。

Conclusion

GLP-1受体激动剂通过同时针对高血糖和导致胰岛素抵抗的潜在免疫激活，为代谢性疾病的治疗提供了一种革命性方法。这些药物通过阻断NF-κB、JNK和NLRP3炎性体等关键炎症通路，发挥强大的抗炎作用。这种对代谢和免疫系统的双重调节作用，使GLP-1RAs成为一类理想的免疫代谢调节剂，具有广阔的临床应用前景。

Statement of funding

作者声明在准备本作品时未获得任何资助、资金或其他形式的援助。

Contributions of the Author

研究的构思和设计受到作者的影响。Igbayilola Yusuff Dimeji 和 Ngabea Murtala 准备了材料并收集分析了数据。Igbayilola Yusuff Dimeji 撰写了手稿的初稿，所有作者阅读并批准了最终版本。

CRediT authorship contribution statement

Igbayilola Yusuff Dimeji: 写作-审阅和编辑，写作-初稿，可视化，验证，监督，软件，资源，项目管理，方法论，形式分析，数据管理，概念化。Ngabea Murtala: 写作-初稿，可视化，验证，监督，软件，资源，项目管理，调查，概念化。

Competing Interests

作者声明没有相关的财务或非财务利益需要报告。

Data Availability Statement

本手稿未使用任何数据。