综述：精神分裂症中的还原应激与能量代谢失调：机制与治疗靶点

《Biological Control》：Reductive Stress and Dysregulated Energy Metabolism in Schizophrenia: Mechanisms and Therapeutic Targets

本综述系统探讨了精神分裂症（SZ）中一种新兴病理机制——还原应激，即NADH等还原当量过度累积导致的细胞氧化还原失衡。文章阐述了其与线粒体功能障碍、氧化应激以及整合应激反应（ISR）的相互作用，并评述了针对NAD+/NADH比率和能量代谢的潜在创新疗法（如合成酶、高压氧疗法HBOT），为理解SZ的疾病病理生理学和开发新治疗策略提供了重要视角。

　　

精神分裂症中的还原应激与能量代谢失调

Abstract

还原应激（Reductive Stress）被定义为NADH等还原当量过度积累，从而破坏细胞氧化还原平衡，它正逐渐成为精神分裂症（Schizophrenia, SZ）中的一个有害因素。它与SZ中常见的线粒体缺陷密切相关，这暗示了其在能量代谢受损中的重要性。还原应激与氧化应激途径相互交织，并对细胞系统造成一种未被充分认识到的额外负担。整合应激反应（Integrated Stress Response, ISR）是一种适应性通路，通常由线粒体氧化磷酸化（Oxidative Phosphorylation, OxPhos）缺陷和其他应激源激活。新出现的证据表明，还原应激可以独立激活ISR。这些发现凸显了还原应激在疾病病理生理学中的关键作用，尽管该过程在很大程度上尚未被完全理解。因此，需要能够解决还原应激和线粒体功能障碍的创新治疗方法。

Introduction

精神分裂症（SZ）是一种复杂且致残的疾病，但其潜在的生物学机制尚未完全明了。尽管神经递质功能障碍几十年来一直是研究焦点（1, 2），但越来越多的证据表明，氧化还原稳态失调——以还原当量堆积和NAD⁺/NADH比率失衡（3, 4）为特征——是SZ病理生理学的一个推定因素。我们的研究结果表明，这种特定的失衡是SZ的一个标志，本研究的目标是检验其在疾病进展中的作用。这种代谢失调与线粒体功能受损（5, 6, 7）和氧化磷酸化（OxPhos）障碍密切相关，导致能量产生效率低下。

除了对细胞生物能量学的直接影响外，SZ中的还原应激还与更广泛的生理网络紧密相连。它与氧化应激（8）和调节通路（如整合应激反应ISR）（9）相互作用。ISR是一种适应性机制，通过重新分配代谢和生物合成资源来帮助细胞应对压力（9）。它通常由线粒体OxPhos缺陷（10）触发，并通过短暂暂停非必需活动（如蛋白质合成）同时增强促生存通路来恢复细胞稳态（11）。理解还原应激如何与这些更广泛的生理过程相互作用，对于揭示其对疾病病理的影响至关重要。

本综述讨论了SZ中还原应激、氧化应激和ISR诱导之间的相互作用，这种相互作用决定了其代谢轨迹。我们还讨论了这些代谢变化如何与其他系统通路相互作用，并探讨了如何通过靶向治疗恢复氧化还原状态，从而开辟新的治疗途径，以解决SZ潜在的能量代谢失调问题。

Reductive Stress

我们的研究团队在一系列体内脑部³¹P-磁共振波谱（Magnetic Resonance Spectroscopy, MRS）研究中报告，在首发和慢性SZ患者的 prefrontal cortex 中，ATP合成（以肌酸激酶活性为指标）（12, 13）和NAD⁺/NADH比率（即氧化还原比率）（3, 4）均显著降低。此外，与首发精神病（First Episode Psychosis, FEP）患者（4）相比，慢性SZ患者表现出 lactate 水平升高（14）和更低的pH值（12）。

Relationship with Oxidative Stress

本文关注还原应激，可能与文献中关于SZ氧化应激现象的发现形成对比。但这两个概念并非互斥。实际上，NADH水平与活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）之间存在关联（25, 26）。在高度还原和高度氧化的状态下，由于两种不同的机制，ROS水平均显著升高。当电子流经呼吸链因高度还原状态而减慢时，电子会从电子传递链中泄漏出来，与氧分子反应生成超氧化物等ROS。相反，在高度氧化状态下，抗氧化防御系统可能不堪重负，导致ROS积累。因此，还原应激和氧化应激可以共存并相互加剧，共同对SZ的细胞造成损害。

Relationship with the ISR

ISR是一种细胞适应性机制，可响应各种细胞应激源而激活。它可能进化成为一种机制，以防止具有OxPhos缺陷的细胞经历过于苛刻的代谢转换（9, 11）。这种保护功能在OxPhos缺陷常见的SZ中可能尤为重要（5, 6）。

细胞应激导致真核翻译起始因子2（eukaryotic translation initiation factor 2, eIF2）的α亚基磷酸化（eIF2α phosphorylation）（48）。这一过程重新配置细胞翻译程序，优先合成特定蛋白质，如激活转录因子4（Activating Transcription Factor 4, ATF4），从而协调应激适应性基因的表达。研究表明，还原应激本身可以触发eIF2α磷酸化和ISR激活，这为还原应激影响细胞稳态提供了一个关键机制。在SZ的背景下，由还原应激和OxPhos缺陷共同驱动的慢性ISR激活可能导致细胞功能长期失调，甚至促进细胞死亡。

Reductive Stress and body wide metabolic dysregulation in SZ

患有精神病性障碍的个体，特别是SZ患者，罹患2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）的风险升高（62），并且越来越多的证据表明，这些个体在大量接触抗精神病药物之前就表现出葡萄糖代谢和胰岛素信号传导异常（63, 64）。胰岛素抵抗对肌肉葡萄糖处置产生不利影响，损害肝脏的葡萄糖生成并抑制脂肪组织中的脂质代谢（65）。

虽然这些外周代谢异常的确切机制尚不完全清楚，但中枢神经系统内的还原应激和能量代谢失调可能通过脑-体轴（brain-body axis）促成全身性代谢紊乱。例如，下丘脑等脑区感知的能量状态变化可以影响自主神经输出和激素调节，进而影响外周葡萄糖稳态。因此，针对脑内还原应激的治疗策略可能对SZ患者伴随的代谢合并症产生有益影响。

Medication Effects in SZ

抗精神病药物是控制SZ症状的一线药物，但对体重、胆固醇水平和葡萄糖调节等具有广泛的 adverse metabolic effects（77）。因此，有理由质疑SZ中的许多代谢观察结果是否是抗精神病药物作用的继发现象，而与疾病病理生理学无关。虽然存在这种可能性，但体内神经影像学研究未能检测到服用和未服用抗精神病药物的SZ患者在脑能量代谢指标（如PCr和ATP水平）方面存在显著差异（3）。这表明，观察到的能量代谢缺陷更可能是疾病本身的内在特征，而非单纯由药物引起。

Synthetic enzymes

NADH氧化酶活性可以纠正由受损电子传递链引起的代谢缺陷（78）。Mootha及其同事设计了两款合成酶LBNOX和LOXCAT，能有效降低NADH水平，并已展示出令人鼓舞的结果。然而，将这些酶应用于人类疗法和治疗疾病状况将面临挑战（78, 79）。

LOXCAT是乳酸氧化酶和过氧化氢酶融合的产物，可降低细胞外乳酸浓度，同时消耗NADH并生成NAD⁺。在临床前模型中，LOXCAT改善了与电子传递链功能障碍相关的代谢表型。另一款合成酶LBNOX也显示出通过消耗NADH来缓解还原应激的潜力。这些合成酶代表了通过直接调节NAD⁺/NADH比率来靶向还原应激的一种创新方法，尽管其向临床转化的道路仍很漫长。

Hyperbaric oxygen therapy (HBOT)

高压氧疗法（HBOT）由于其高氧状态，可以增加NADH消耗和NAD⁺水平，从而激活SIRT1并促进线粒体生物合成（99）。此外，HBOT可降解HIF1a（一种线粒体生物合成抑制剂），为调节ISR提供了一条途径（100）。有报道称，在训练有素的运动员中，HBOT可增加最大耗氧量、OxPhos能力和线粒体质量（101）。另一方面，HBOT有可能诱导过度的ROS生成，在SZ等氧化还原平衡已经脆弱的个体中施用高压氧需要谨慎权衡利弊。

Conclusion

在本综述中，我们提出SZ可能涉及一种根本性的能量调节失调。证据表明，这种情况下的线粒体损伤可能驱动从ATP高效的OxPhos向效率较低的糖酵解转变，并伴随着NAD⁺/NADH比率的下降和还原应激的出现。我们认为，还原应激应被理解为这些更广泛的系统过程（包括氧化应激和ISR）的一部分。

治疗策略应超越单纯的症状控制，转向解决这些根本的代谢异常。针对NAD⁺/NADH比率、ISR信号通路或线粒体功能的疗法，如合成酶或经过仔细评估的HBOT，代表了有前景的新途径。通过恢复氧化还原平衡和改善细胞能量状态，这些方法有可能改变SZ的疾病进程并改善患者的功能结局。未来的研究需要进一步阐明还原应激的确切分子机制，并验证这些新型治疗策略在临床中的安全性和有效性。