基于分布式半导体异质结的芯片级光电探测器实现肺癌无标记光学检测

《Biosensors and Bioelectronics: X》：Chip-scale Optical Detection of Lung Cancer with Engineered Photodetector based on Distributed Semiconductor Heterojunctions

本研究针对肺癌早期诊断难题，开发了一种基于n型ZnO/TiO2分布式异质结的芯片级光电探测平台。通过创新的梳状结构设计，实现了对A549肺癌细胞的无标记检测，在1.6V低偏压下即可检测500 cells/μl的极低浓度，光电流从45μA显著提升至80μA。该技术为肺癌早期诊断提供了高灵敏度、非侵入性的解决方案，具有重要的临床转化价值。

　　

肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，2022年约造成182万人死亡。其高死亡率主要源于无症状进展导致诊断延误，凸显了早期准确检测的迫切需求。目前传统的诊断方法如胸部X光、磁共振成像(MRI)、正电子发射断层扫描(PET)和计算机断层扫描(CT)虽然提供准确诊断，但存在诸多局限性：需要复杂的图像分析、过程耗时且成本高昂，在资源有限的医疗环境中往往难以普及。更重要的是，这些成像技术存在软组织对比度不足（X光）、与金属植入物不兼容（MRI）、电离辐射暴露（CT和PET）等缺点，且可能错过早期疾病检测。

在这种临床需求背景下，光学生物传感器因其高灵敏度、非侵入性和无标记检测能力而受到广泛关注。各种纳米光子共振基光学检测技术，如局域表面等离子体共振(LSPR)、表面增强拉曼散射(SERS)、环形谐振器和缝隙区域等，都已被探索用于肺癌检测。然而，这些光学生物传感器通常涉及复杂的制造工艺，阻碍了大规模生产，并且主要检测细胞表面或周围折射率的变化，限制了它们探测细胞内特性的能力。

为了突破这些限制，研究人员开发了一种基于分布式半导体异质结的芯片级光子生物传感器。这项研究由印度理工学院印多尔分校光电纳米器件研究实验室的Ashutosh Kumar、Santosh Kumar等研究人员完成，发表在《Biosensors and Bioelectronics: X》期刊上。

研究人员采用了几项关键技术方法：使用射频磁控溅射技术在SiO₂/本征硅衬底上沉积200nm ZnO和150nm TiO₂薄膜；通过无掩模光刻技术制备周期为1μm的梳状异质结结构；利用X射线衍射(XRD)和能量色散光谱(EDS)表征薄膜的形态特性和质量；采用紫外-可见和荧光光谱学对A549细胞系进行光学分析；建立包括钨卤素光源和源测量单元的光电特性表征系统。

2.1. Device design for lung cancer detection

研究人员设计了一种基于n型ZnO和TiO₂周期性异质结的双梳状结构光子生物传感器。该设计旨在增加器件表面与目标分析物在器件有源区域内的相互作用，从而实现无标记检测系统。为了增强围绕360nm中心波长的光电探测效率，该器件被设计用于改善光-物质相互作用并促进载流子向电极的传输。每个异质结都直接连接到电极，有效防止了载流子传输过程中的电荷 trapping问题。

2.2. Fabrication process and material characterization

fabrication过程从彻底清洁4英寸本征硅片开始，随后在1000°C真空炉中热生长SiO₂层。通过旋涂光刻胶、无掩模光刻和显影后，使用RF磁控溅射沉积200nm ZnO和150nm TiO₂薄膜。两种材料都经过400°C真空退火30分钟以增强表面质量。最后通过DC溅射沉积银电极并在150°C下退火稳定。

2.3. Cell preparation and optical analysis of the prepared cells

对制备的A549细胞（500 cells/μl）进行光学表征显示，在360nm处吸收最小，表明在器件激活波长范围内光学干扰可忽略不计。荧光光谱在测试的激发窗口内没有显著发射，进一步证实了低光学相互作用，确保了细胞-器件界面的有效性。

3.1. Optoelectronic characterization of lung cancer

光电特性研究表明，该器件对入射光的光电流响应随偏置电压而变化。在黑暗条件下，n:ZnO/n:TiO₂配置观察到极小暗电流。在紫外光照射和电压偏置下，光电流在3V最大电压下显著增加。A549细胞在PBS培养基中的引入改变了局部电场，由于负电荷唾液酸和丰富表面糖蛋白的存在，增加了细胞的极化率，从而促进了有效的电荷重新分布和载流子注入。

3.2. Device sensitivity

该器件表现出高灵敏度，即使周围介质的微小变化也会引起光电流响应的显著波动。当用PBS替代周围介质时，光电流增加至45μA峰值。当A549细胞以500 cells/μl浓度混合在PBS中并引入器件时，光电流进一步增加至80μA，在1.6V峰值电压下表现出非欧姆特性。这种35μA的光电流变化代表了高效的无标记检测能力。

3.3. Device selectivity

选择性评估使用健康外周血单核细胞(PBMC)和AGS胃癌细胞在相同实验条件下进行。PBMC-PBS混合物产生的光电流显著低于PBS对照和A549-PBS混合物，光电流峰值出现在更低电压(0.6V)。AGS-PBS混合物产生的光电流远低于所有其他样品，且峰值出现在更高电压(2.3V)。这种响应差异表明该器件能够区分健康PBMC和癌细胞，证明了其选择性。

研究结论表明，这种基于分布式半导体异质结的活性生物传感器成功实现了肺癌细胞的芯片级光学检测。电压控制的芯片级光子平台能够有效检测PBS介质中的A549、AGS和PBMC细胞。梳状结构的分布式半导体异质结增强了紫外光照下的光-物质相互作用，产生强烈而独特的光响应。该器件基于光电流大小和电压响应进行选择性检测，在500 cells/μl恒定浓度下，PBS、PBMC、A549和AGS分别显示45μA/1.6V、35μA/0.6V、80μA/1.6V和16μA/2.3V的峰值响应。

这项研究的重要意义在于提供了一种经济高效、便携式的无标记诊断解决方案。基于溅射工艺的半导体异质结构制造，结合无掩模光刻和剥离技术，为未来紧凑生物光子平台的集成提供了可行路径。虽然湿法蚀刻为基础的制造工艺可能存在某些限制，但可通过反应离子蚀刻(RIE)进一步优化以确保一致和最佳的器件性能。总体而言，该技术为肺癌早期诊断提供了新的技术路线，具有重要的临床转化前景。