综述：胃癌精准肿瘤学：塑造个体化治疗的未来

《Cancer Treatment Reviews》：Precision oncology in gastric cancer: Shaping the future of personalized treatment

本综述系统阐述了胃癌精准治疗的最新进展，聚焦于分子分型（如TCGA和ACRG分类）、新兴生物标志物（HER2、PD-L1、MSI、CLDN18.2、FGFR2b）及靶向策略（单抗、ADC、双抗、免疫治疗），并强调了临床前模型（类器官、PDX）在转化研究中的关键作用，为克服肿瘤异质性和优化患者分层提供了深刻见解。

　　

引言

胃癌（GC）是全球癌症相关死亡的第三大原因，预后极差，这主要归因于其侵袭性和晚期诊断。十多年前提出的分子分类为疾病的异质性提供了宝贵见解，并为个体化治疗的临床试验铺平了道路。然而，大多数试验因患者选择不当、缺乏可靠的应答/耐药生物标志物或肿瘤间和肿瘤内的高度异质性而失败。

晚期胃癌患者的管理：当前批准的治疗方案

在西方世界，大多数胃癌患者在疾病晚期被诊断，中位总生存期（OS）约为12个月。目前批准的治疗方案包括系统化疗（CT），一线方案包括铂类和氟尿嘧啶（如FOLFOX）的组合，二线方案主要包括紫杉醇和雷莫西尤单抗或氟尿嘧啶和伊立替康（FOLFIRI）。根据ESMO指南，所有不可切除的局部晚期或转移性胃癌患者应在基线时进行生物标志物评估，包括HER2、PD-L1综合阳性评分（CPS）、微卫星不稳定性（MSI）状态、Claudin 18.2（CLDN18.2）和成纤维细胞生长因子受体2b（FGFR2b）。治疗选择取决于这些分析结果：HER2扩增患者一线标准护理是曲妥珠单抗联合铂类和氟尿嘧啶化疗；KEYNOTE-811试验表明，在曲妥珠单抗+化疗中添加帕博利珠单抗可显著改善OS，尤其是在PD-L1 CPS≥1的患者中；对于HER2阴性患者，治疗决策取决于MSI状态、PD-L1表达和CLDN18.2表达。MSI-H或dMMR患者对免疫检查点抑制剂敏感；PD-L1 CPS≥5的患者从纳武利尤单抗+化疗中获益；CLDN18.2阳性患者从佐贝妥昔单抗+化疗中获益。SPOTLIGHT和GLOW试验证实了佐贝妥昔单抗在CLDN18.2阳性患者中的疗效。对于没有这些生物标志物的患者，标准化疗双药仍然是基础。二线治疗标准是雷莫西尤单抗单药或联合紫杉醇，HER2阳性疾病的标准是曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）。

不同的GC亚型：分类

组织学分类

胃癌的组织学分类基于世界卫生组织（WHO）第5版，分为管状、乳头状、黏液性、低黏附性（包括印戒细胞和非印戒细胞）和混合癌，以及一些罕见亚型。Lauren分类将胃腺癌分为肠型和弥漫型，两者具有不同的流行病学和临床特征。弥漫型通常预后较差，最常见腹膜播散，而肠型最常见肝转移。其他分类包括Nakamura分类（区分分化型和未分化型）和Goseki分类（基于黏液产生和管状分化水平）。这些分类虽然识别了不同的病理实体，但没有预测价值，无法指导治疗。

分子分类

癌症基因组图谱（TCGA）和亚洲癌症研究组（ACRG）对胃癌分子亚型进行了全面分类。TCGA分类包括4种分子亚型：EB病毒（EBV）阳性肿瘤（占全部胃癌的9%），具有广泛的启动子区域高甲基化和最高频率的PIK3CA突变；微卫星不稳定性（MSI）胃癌（22%），具有高突变负荷和高甲基化；基因组稳定（GS）胃癌（20%），显示细胞黏附蛋白编码基因的改变，富含弥漫组织学肿瘤；染色体不稳定性（CIN）胃癌（50%），具有明显的非整倍体和受体酪氨酸激酶/RAS通路成分的基因局灶性扩增。CIN肿瘤更常见于肠型组织学并位于胃食管结合部。ACRG分类基于基因表达谱，也确定了四种亚型：MSI胃癌、上皮-间质转化（EMT）胃癌、微卫星稳定且TP53活性完整（MSS/TP53+）胃癌和微卫星稳定且TP53活性缺失（MSS/TP53-）胃癌。TCGA和ACRG分类的重叠部分有限。其他基于基因表达的胃癌分类包括Tan等人的“基因组肠型”（G-INT）和“基因组弥漫型”（G-DIF），以及Lei等人的增殖型、间质型和代谢型分类。这些分类共享相似之处，例如识别出具有间质特征和较差预后的亚组，但尚未导致全球公认的分子分类。最近还提出了胃癌微环境（TME）的分类，基于癌症相关成纤维细胞（CAF）和白细胞的比例，具有预后价值，并且是免疫治疗反应的稳健预测生物标志物。

GC异质性

胃癌不仅具有显著的患者间分子变异性，而且经常具有高度的患者内异质性，肿瘤的不同区域显示不同特征，原发和转移病灶之间存在重要分子差异。单细胞RNA（scRNA）测序揭示了胃癌瘤内异质性，例如Zhang等人鉴定了5个显著的胃癌亚组，每个胃肿瘤可包含多个亚组的细胞，肠型肿瘤比弥漫型肿瘤表现出更高程度的异质性。Ma等人研究了瘤内异质性的发展，确定了两种不同的进化轨迹：“内部扩散进化”（快速原位进化），其中亚克隆在进化早期获得不同的体细胞改变，迅速采取不同的进化轨迹；“分支进化”，其中肿瘤随时间积累体细胞改变，逐渐形成各种亚克隆。内部扩散进化与独特的TME和较差的临床结果相关。

GC的临床前模型

临床前模型可分为三组：癌细胞系（2D模型）、类器官（3D模型）和体内模型。建立的癌细胞系易于生长和处理，但难以代表肿瘤异质性和复杂性。原代癌细胞模型，包括从原发肿瘤、转移灶和患者来源异种移植模型（PDXs）开发的模型，更好地保留了肿瘤特征，但建立效率低，且在适应2D生长过程中会发生克隆选择。类器官模型，包括来自患者肿瘤或PDXs的胃类器官，保留了基因组稳定性和组织学特征，但可能受到正常细胞污染或长期建立失败的限制。类器官药物测试方案尚未标准化，在治疗开始时类器官的大小和反应评估方法方面存在差异。PDX模型保留了原发肿瘤的组织学特征和遗传决定因素，药物测试更可靠，但缺乏免疫系统，且成本高、耗时长。基因工程小鼠模型（GEMMs）有助于研究肿瘤 initiation、进展和转移，以及与微环境、血管生成和免疫系统的相互作用。Seidlitz等人开发了代表CIN和GS分子亚型的小鼠模型。体内电穿孔（EPO-GEMMs）也可用于重现胃癌。

新兴靶点和新型疗法

GC中的新型抗HER2药物

受体酪氨酸激酶HER2是胃癌的第一个分子治疗靶点，单克隆抗体曲妥珠单抗于2010年被批准用于晚期HER2阳性胃癌患者。目前，曲妥珠单抗联合化疗被批准用于一线治疗，并与抗PD-L1化合物帕博利珠单抗联合用于CPS≥1的患者。HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在胃癌中未能改善患者结局。新型TKIs，如波齐替尼和图卡替尼，正在评估中。抗体药物偶联物（ADCs）是一类新型靶向化合物，其中靶向肿瘤相关抗原的抗体与细胞毒性载荷相连。曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）最近被批准用于HER2阳性胃癌的二线或三线治疗，并正在评估用于一线使用。初步证据表明，T-DXd在HER2低表达胃癌肿瘤中也表现出活性。其他ADCs正处于临床试验中。双HER2阻断在胃癌中结果令人失望，JACOB III期试验显示，在曲妥珠单抗+化疗中添加帕妥珠单抗未能显著改善OS。扎尼达单抗是一种双特异性HER2靶向抗体，可结合两个非重叠的HER2结构域，在胃癌/GEJ腺癌的一线治疗中与化疗联合产生了长的中位OS。HERIZON-GEA-01 III期试验正在比较标准曲妥珠单抗+化疗与扎尼达单抗+化疗（含或不含替雷利珠单抗）。其他新型抗HER2疗法包括双特异性抗体（如靶向HER2/HER3或HER2/CLDN18）、双特异性ADCs和免疫刺激ADCs。细胞疗法（如CAR-T、CAR-NK、CAR-M）和HER2靶向癌症疫苗也在开发中。

免疫检查点抑制剂（ICIs）：GC领域的新进展

过去十年中，多项临床试验评估了免疫检查点抑制剂（ICIs）在不可切除或转移性胃癌患者中的疗效。目前，在欧洲，三种免疫检查点抑制剂被批准或即将用于一线治疗：纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和替雷利珠单抗。纳武利尤单抗+化疗（如CheckMate-649）被批准用于PD-L1 CPS≥5的患者；帕博利珠单抗通过KEYNOTE-859试验获得EMA批准用于HER2阴性且PD-L1 CPS≥1的疾病；替雷利珠单抗在RATIONALE-305中显示可延长PD-L1 TAP≥5%患者的OS。帕博利珠单抗单药被推荐作为先前治疗过的晚期MSI胃癌的二线治疗。新的抗PD-1抗体，如卡瑞利珠单抗和信迪利单抗，在与化疗联合一线治疗中显示出令人鼓舞的结果。许多临床试验正在探索PD-L1抑制剂。Sugemalimab是中国首个批准用于胃或GEJ腺癌治疗的抗PD-L1单克隆抗体。阿特珠单抗、阿维鲁单抗和度伐利单抗正在进行高级临床试验。免疫检查点抑制剂在新辅助或辅助治疗中的使用也是一个有前景的研究领域。MATTERHORN试验达到了其主要终点：度伐利单抗加围手术期FLOT显著改善了无事件生存期（EFS）。相比之下，KEYNOTE-585（测试帕博利珠单抗+化疗）结果为阴性。DANTE试验（围手术期阿特珠单抗+FLOT用于分子选择人群）正在进行中。在高度免疫原性肿瘤（如MSI-H胃癌）中，正在探索双重检查点阻断（如ipilimumab+纳武利尤单抗）。由于ICI单药治疗反应率通常较低，一个有前景的策略是将ICIs与其他药物联合使用。然而，抗血管生成疗法和免疫疗法联合的研究结果并不一致。ICIs与其他靶向疗法的联合也正在研究中。考虑到非MSI-H胃癌对免疫治疗的反应率较低，应改进患者选择，专注于对预测性生物标志物进行更深入的分析，包括PD-L1表达、MSI状态、肿瘤突变负荷和EBV阳性。

GC的新型抗血管生成治疗

靶向VEGFR2的抗血管生成单克隆抗体雷莫西尤单抗，联合或不联合化疗，在胃癌的二线治疗中被证明有效。因此，该药物仍然是HER2阴性胃癌二线治疗的既定标准。另一种靶向VEGFR-2的小分子阿帕替尼目前在中国被批准用于三线治疗。鉴于这些抗血管生成药物在化疗后进展的晚期胃癌中的疗效，几种其他VEGFR抑制剂正在研究中。呋喹替尼作为一种VEGFR 1/2/3抑制剂，在晚期临床试验中显示出有希望的结果。相反，索拉非尼、舒尼替尼和帕唑帕尼等特异性较低的抑制剂在胃癌患者中仅导致无进展生存期和总生存期的 modest 改善。尽管有令人信服的临床前理论基础，但除雷莫西尤单抗外的大多数抗血管生成疗法未能改善未选择患者的OS。缺乏生物标志物驱动的患者选择、血管生成通路冗余以及异质性肿瘤微环境内的适应性耐药可能是关键原因。

FGFR2作为GC的新靶点

与其他分子靶点一样，FGFR TKIs在晚期临床试验中也给出了令人失望的结果，可能归因于FGFR2基因扩增的显著瘤内异质性，以及FGFR2扩增/多体性与