Bmi-1过表达通过TIME通路缓解维生素D缺乏诱导的肺纤维化

《Cellular Signalling》：Bmi-1 overexpression mitigates vitamin D deficiency-induced pulmonary fibrosis via TIME pathway

本研究发现，间充质细胞特异性过表达Bmi-1可通过抑制TGF-β1/IL-11/MEK/ERK（TIME）信号通路，显著改善1,25(OH)2D缺乏诱导的衰老相关肺纤维化（SAPF）。研究揭示了维生素D信号（VDR）与纤维化通路（TGF-β1）之间的直接分子联系，为靶向Bmi-1/VDR/TGF-β1轴治疗纤维性肺病提供了新策略。

　　

Highlight

Genetic mouse models and lineage/reporter strategies

Cyp27b1缺陷小鼠：Cyp27b1杂合（Cyp27b1^+/?）小鼠按先前描述生成[23]，并与C57BL/6J野生型（WT）小鼠回交超过12代以建立C57BL/6J背景。实验队列包括WT、Cyp27b1^+/?以及指示的Cyp27b1^?/?，基因分型通过PCR进行如[23]所述。

Prx1驱动的Bmi-1转基因小鼠（Prx1-Bmi-1^Tg）：在2.4-kb配对相关同源框1（Prx1）启动子控制下过表达Bmi-1的转基因小鼠。

Expression of Bmi-1 in Mesenchymal Cells Regulates 1,25(OH)₂D-Mediated TGF-β1 Expression in Lung Tissue

为了研究间充质细胞中1,25(OH)₂D缺乏或Bmi-1过表达对肺组织中Bmi-1和TGF-β1表达的影响，我们进行了蛋白质印迹分析和免疫荧光染色。在12月龄Cyp27b1^+/?小鼠的肺组织中，Bmi-1的蛋白水平显著降低，而TGF-β1的蛋白水平显著升高（图1A, B）。相反，来自12月龄Prx1-Bmi-1转基因（Bmi-1^Tg）小鼠的肺组织则表现出相反的趋势。

Discussion

在这项研究中，我们证明间充质细胞特异性过表达Bmi-1通过多种机制改善了1,25(OH)₂D缺乏诱导的SAPF，包括抑制TGF-β1/Smad信号通路、减少细胞衰老和减弱SASP。这些发现为维生素D缺乏与SAPF相关的分子机制提供了新的见解，并提示了治疗纤维性肺病的潜在策略。

维生素D缺乏已被越来越多地与衰老和衰老相关疾病的进展联系起来。我们的数据表明，1,25(OH)₂D缺乏通过下调Bmi-1和VDR的表达，导致TGF-β1/Smad信号通路激活、肌成纤维细胞分化和SASP，从而促进SAPF。相反，Bmi-1过表达改善了肺功能并减轻了纤维化。此外，我们提供的证据表明1,25(OH)₂D通过VDR介导对Tgf-β1的转录抑制，突出了SAPF发病机制中的一个关键调控轴。这些发现表明，靶向Bmi-1和VDR介导的通路可能代表一种针对SAPF的新治疗策略，特别是在维生素D缺乏的患者中。