巨噬细胞外泌体miR-146a-5p通过调控PNKP/DDOST/JAGN1复合物影响动脉粥样硬化中中性粒细胞胞外诱捕网形成的作用机制研究

本研究揭示了氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）刺激的巨噬细胞来源外泌体通过递送高表达miR-146a-5p，靶向抑制PNKP表达，进而调控DDOST磷酸化及JAGN1依赖性中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成的新机制，为动脉粥样硬化（AS）的靶向治疗提供了潜在新策略。

　　

Highlight

亮点

• 巨噬细胞外泌体miR-146a-5p是NETs形成的关键调节因子。

• miR-146a-5p靶向抑制PNKP并破坏PNKP/DDOST复合物。

• DDOST磷酸化激活JAGN1依赖性NETs生成。

• 抑制miR-146a-5p可减轻动脉粥样硬化斑块负荷。

Results

结果

来自ox-LDL刺激的巨噬细胞的外泌体表现出升高的miR-146a-5p表达。这些外泌体将其运送到中性粒细胞后，miR-146a-5p会靶向并抑制多核苷酸激酶3‘-磷酸酶（PNKP）的表达。这种抑制导致PNKP与多萜醇-二磷酸-寡糖-蛋白糖基转移酶非催化亚基（DDOST）的相互作用减少，并增强了DDOST的磷酸化。这个过程激活了连接粘附分子样蛋白（JAGN1）依赖性的中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成。重要的是，抑制miR-146a-5p能显著降低中性粒细胞活性氧（ROS）水平，减少NETs的产生，并明显改善动脉粥样硬化（AS）小鼠的斑块负荷，同时减轻炎症反应。

Conclusion

结论

我们的研究揭示了一种新机制：巨噬细胞来源的外泌体miR-146a-5p通过PNKP/DDOST/JAGN1轴调控NETs的形成。这一发现为开发针对动脉粥样硬化（AS）的靶向治疗策略（例如基于外泌体的miRNA递送或小分子抑制剂）提供了潜在的理论基础。