二甲双胍抗高尿酸血症新机制：靶向PPP/DNPB/XOD介导的嘌呤通路、嘌呤体组装及肠道菌群稳态的机制研究

《Chemico-Biological Interactions》：Mechanistic insights into metformin's anti-hyperuricemic effect: Targeting PPP/DNPB/XOD-mediated purine pathway, purinosome assembly, and gut microbiota homostasis in rats

本研究发现二甲双胍通过多靶点作用发挥显著降尿酸效应：抑制磷酸戊糖途径（PPP）和从头嘌呤合成（DNPB）关键酶表达，调控嘌呤体（purinosome）动态组装，干预嘌呤补救途径（PSP）和黄嘌呤氧化酶（XOD）活性，并重塑肠道菌群稳态。该研究为二甲双胍拓展应用于高尿酸血症治疗提供了创新理论依据。

　　

Highlight

化学试剂与材料

二甲双胍和果糖购自大连美仑生物技术有限公司（纯度均>99%）。大鼠基因引物包括KHK、6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）、磷酸葡萄糖酸脱氢酶（PGD）、磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRPS）、PPAT、GART、FGAMS、PAICS、ADSL、ATIC、腺苷琥珀酸合成酶（ADSS）、腺苷脱氨酶（ADA）、肌苷-5′-单磷酸脱氢酶（IMPDH）、GMP合成酶（GMPS）、核苷酸酶、嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）、谷氨酸脱羧酶等。

二甲双胍对尿酸、肌酐和尿素水平的影响

高尿酸血症的功能性生化指标包括尿酸、肌酐和尿素被记录。如图2B所示，与对照组相比，果糖组尿酸水平显著升高（p<0.01）。而二甲双胍治疗使高尿酸血症大鼠血清尿酸水平显著降低（p<0.01），恢复至正常范围。

反映肾功能障碍的密切关联指标——肌酐和尿素水平在果糖组也呈现异常升高，二甲双胍干预后这两个参数均得到明显改善。

讨论

果糖因其独特风味和多样功能特性被广泛用于饮料和加工食品。当前饮食结构向高糖饮料和含"隐形"果糖的加工食品转变，导致年轻群体高尿酸血症发病率攀升。本研究通过长期高果糖摄入的啮齿动物模型，首次系统揭示二甲双胍通过多维度调控内源性嘌呤代谢网络发挥降尿酸作用的新机制。

结论

综上所述，我们的工作证实二甲双胍在高果糖诱导的高尿酸血症大鼠模型中具有显著的降尿酸作用。其作用机制与同时抑制PPP/DNPB/XOD介导的内源性嘌呤生物合成与代谢通路、调控嘌呤体组装以及调节肠道菌群谱密切相关（图12）。这些发现为阐释二甲双胍治疗高尿酸血症的药理机制提供了新视角。