综述：疟疾与宿主蛋白质组在红细胞内发育周期中的相互作用

《Current Opinion in Microbiology》：Crosstalk between malaria and host proteome during the intraerythrocytic developmental cycle

这篇综述系统阐述了恶性疟原虫（P. falciparum）在红细胞内发育周期（IDC）中与宿主红细胞蛋白质组的动态互作机制，重点揭示了寄生虫通过修饰红细胞细胞骨架、利用宿主酶类（如SOD1）及改变蛋白质翻译后修饰（PTM）等策略实现免疫逃逸和生长发育，为开发宿主导向（host-directed）抗疟疗法提供了新视角。

　　

RBC proteome: not quite resolved yet

随着人类红细胞（RBCs）在骨髓中成熟，它们会失去细胞核和其他细胞器，这 presumably 是为了最大化其携氧能力，同时最小化氧化应激造成的潜在损害。由于缺乏转录和翻译机制，红细胞蛋白质组的核心作用是调节介导红细胞独特生物学功能的细胞过程。然而，全面表征红细胞蛋白质组被证明具有挑战性，主要原因是...

P. falciparum parasite induces PTM of RBC proteins

在整个红细胞内发育周期（IDC）中，恶性疟原虫寄生虫与红细胞蛋白质组细胞骨架相互作用：（i）首先，促进入侵红细胞；（ii）然后，在整个IDC期间修饰其宿主红细胞；（iii）最后，从宿主环境中逸出。在入侵期间，恶性疟原虫裂殖子通过网状细胞结合样蛋白同源物5（PfRH5）与红细胞受体basigin结合形成紧密连接，从而启动入侵过程。入侵后，寄生虫会分泌大量效应蛋白到宿主细胞质中，并建立了一个复杂的膜系统用于运输。这些活动导致红细胞细胞骨架蛋白（如血影蛋白和锚蛋白）发生广泛的翻译后修饰（PTM），包括磷酸化和氧化，从而改变红细胞的变形能力和机械性能，有助于寄生虫的免疫逃逸。

P. falciparum utilizes RBC enzymes for its cellular physiology

人类蛋白质在恶性疟原虫IDC期间被摄取到寄生虫细胞内的功能传统上被认为有两个主要方面：氨基酸来源和不断增长的寄生虫的空间容纳。然而，功能性全长人类蛋白质在寄生虫体内的输入和存留最早在20世纪80年代就有报道，表明人类超氧化物歧化酶（SOD1）和过氧化氢酶在恶性疟原虫滋养体阶段的食物泡（FV）中具有活性。尽管这些发现最初被认为是残余物或污染物，但后来的研究证实，多种功能性宿主酶，如过氧化氢酶和G6PD，确实在寄生虫内保持活性，并在抵抗氧化应激和维持代谢稳态中发挥作用。这表明恶性疟原虫不仅分解宿主蛋白质以获取营养，还可能“劫持”特定的宿主酶功能来支持其自身的细胞生理活动。

Human factors-targeting malaria therapeutic strategies

由于人类蛋白质在寄生虫内部和外部都扮演着重要角色，它们显然可以被视为药物靶点。2006年，Murphy等人发现G蛋白偶联受体（GPCRs）抑制剂能够阻断裂殖子入侵以及从滋养体到裂殖体的阶段转换，尽管疟疾基因组并不编码GPCRs。随后描述了几种宿主导向的抗疟药物，其中大多数针对肝期（在参考文献[49]中综述），一些针对血液期。靶向红细胞蛋白质组的挑战在于无法对红细胞进行基因操作、药物递送效率问题以及对未感染红细胞的潜在脱靶效应。然而，针对宿主-寄生虫相互作用界面（如basigin-PfRH5轴）的策略显示出特异性高、耐药性发展风险低的潜力。

Open questions

人类蛋白质占疟疾感染红细胞总蛋白质组的50%以上，并且越来越多的证据表明，疟原虫与它们相互作用、修饰它们、改变它们的细胞定位，并赋予它们有利于其生长的新功能。正如它们的抑制作用所证明的那样，其中一些对人类蛋白质对寄生虫是必需的，因此是可成药的。开发靶向红细胞的药物面临着重大挑战，包括无法对红细胞进行基因操作、药物递送效率增加以及对未感染红细胞的潜在毒性。未来的研究需要更精确地描绘宿主蛋白质在寄生虫生物学中的具体作用，并开发创新的方法来实现针对这些宿主因子的特异性治疗干预。