综述：神经肽受体作为药物滥用发育脆弱性的切入点

《Current Opinion in Neurobiology》：Neuropeptide receptors as entry points for developmental vulnerability to drug abuse

本文系统阐述了神经肽及其GPCR在神经系统发育中的关键作用，特别聚焦于其在轴突导向和突触形成中的功能，并创新性地提出母体药物滥用可通过干扰神经肽信号通路，成为导致子代神经发育障碍的潜在机制，为相关疾病防治提供了新视角。

　　

神经肽受体作为发育脆弱性切入点的研究，揭示了这类信号系统在胎儿和青少年大脑发育过程中的关键作用。传统观点认为，神经肽主要通过G蛋白偶联受体（GPCR）调节成年大脑的双向突触神经传递。然而，新证据表明，神经肽在发育过程中同样扮演重要角色，其在胎儿神经系统中存在短暂或永久的表达焦点，影响神经元命运抉择，特别是轴突生长和导向。

引言

人脑作为最复杂的自然系统，依靠数十亿神经元通过突触和体积传输进行信号传递。母亲的行为和习惯，尤其是孕期药物滥用（影响超过5%的孕妇，其中约20%为15-17岁青少年），是塑造子代细胞间通信的关键变量。精神活性物质，包括非法药物、非处方精神兴奋剂（如致幻剂、大麻素、酒精、尼古丁、咖啡因）和处方药（如阿片类、抗抑郁药），不仅引起成人急性行为改变，还会影响胎儿和青少年大脑发育，可能对神经回路造成永久性损伤。

大脑发育序列

大脑发育是一个长达二十多年的过程，细胞和突触多样性主要在子宫内生活和出生后第一年形成。宫内发育包括外胚层祖细胞的增殖、神经母细胞和胶质母细胞的迁移，以及神经元和小胶质细胞的分化阶段，随后是新生儿星形胶质细胞生成、婴儿突触发生、多余神经元的消除、轴突和树突棘的修剪，以及依赖感觉输入和自发活动的突触成熟。

发育中的神经肽

发育过程中，神经肽的表达动态可分为三类：有些神经肽（如P物质、胆囊收缩素、神经肽Y）水平逐渐增加，在新生儿/幼年时期达到稳定；有些（如POMC、生长抑素、神经肽W、甘丙肽）在产前出现，特别是在祖细胞中，短暂达到峰值后急剧减少；还有些（如加压素和催产素）仅在妊娠晚期或出生后检测到，在青春期达到峰值。这些表达模式表明神经肽在促进神经发生、神经祖细胞增殖、塑造神经元身份以及调节突触传递中发挥作用。

神经肽对生长锥导向决策的作用

生长锥是神经突末端的运动结构，负责复杂导航以到达并选择突触后靶点。许多蛋白质（如slits、ephrins、神经营养因子）和生物活性脂质可通过GPCR影响生长锥转向。神经肽可通过局部mRNA翻译快速增加GPCR可用性，从而作为轴突导向受体。Gα_s偶联的GPCR通过增加细胞内Ca²⁺、激活Akt/PI3K、Erk激酶途径和GTP酶（如Cdc42、Rac）触发肌动蛋白和微管蛋白聚合，介导吸引性转向和神经突延伸；而Gα_i/o偶联的GPCR则通过减少Ca²⁺可用性和激活RhoA GTP酶等途径诱导排斥性转向和神经突缩回。

神经肽信号作为药物滥用的细胞脆弱性

母体药物滥用可能通过干扰神经肽信号通路导致子代大脑不可逆损伤。在发育中的触须回路中，单核RNA测序显示，许多与药物作用机制相关的受体和转运系统（如腺苷受体、1型大麻素受体、5-HT_2A受体、TRKB、δ-、μ-和κ-阿片受体）在出生后第一周共存。受体异质体的形成可能进一步改变信号转导效能。此外，某些神经元群体（如灰被）同时表达多种受体和转运系统，可能成为精神活性药物的汇聚点。

药物暴露后的表观遗传修饰

药物滥用可通过表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白乙酰化）永久改变基因表达。母体接触Δ⁹-四氢大麻酚（THC）、（甲基）安非他明或可卡因可导致神经肽和相关GPCR基因的表观遗传重编程，这可能足以改变神经肽控制的发育过程。

结论

神经肽研究揭示了其在神经回路形成中的重要作用。实验表明，操纵神经肽水平可以影响成瘾行为。在发育生物学中，来自预期突触后靶点的神经肽释放可能引导轴突形成突触。临床病理学研究也发现，人类发育性疾病（如精神分裂症）和药物滥用者中神经肽水平发生改变。因此，在神经回路可塑性的关键期，深入研究神经肽在突触发生和突触不稳定性中的作用，可能为减轻儿童和青少年持久性伤害提供新的治疗切入点。