综述：脂肪酸结合蛋白3（FABP3）在癌症中新作用的涌现

《Drug Discovery Today》：The emerging role of fatty acid-binding protein 3 (FABP3) in cancer

本综述系统评述了脂肪酸结合蛋白3（FABP3）在多种癌症（如乳腺癌、脑癌、非小细胞肺癌等）中的致癌潜力。文章指出，FABP3过表达与患者预后不良相关，其基因敲低（KD）在体外可抑制癌细胞增殖、迁移、侵袭及集落形成，在体内可减轻胶质瘤负荷。机制上，FABP3通过转运多不饱和脂肪酸（PUFAs），影响缺氧、铁死亡（ferroptosis）、表皮生长因子受体（EGFR）耐药及脂质代谢等促癌通路。FABPs家族被视为极具潜力的癌症治疗新靶点。

　　

Abstract

脂肪酸结合蛋白（FABPs）是一类细胞内转运蛋白，负责调节脂质运输、信号传导和稳态平衡。本综述评估了FABP3的上调是否具有致癌性。研究表明，在乳腺癌、脑癌、非小细胞肺癌（NSCLC）、胃癌、黑色素瘤和平滑肌肉瘤中，FABP3的过表达显示出致癌作用。在脑癌、食道癌和黑色素瘤细胞系中敲低FABP3，可在体外减少增殖、迁移、侵袭和集落形成，并在体内减轻胶质瘤的肿瘤负荷。在肿瘤及其免疫微环境中，FABP3的促瘤机制与缺氧、铁死亡、内皮生长因子受体耐药以及脂质代谢相关。新出现的机制主要涉及其作为多不饱和脂肪酸（PUFAs）分子伴侣的角色。总体而言，FABPs似乎是新型癌症治疗的有前景的靶点。

Introduction

FABP3，也称为心脏型FABP或乳腺来源的生长抑制因子（MDGI），是十种哺乳动物FABP（FABP1–9, 12）之一。FABPs是一个参与脂肪酸摄取、运输、代谢和信号传导的细胞内蛋白质家族。它们还结合并运输类视黄醇、类二十烷酸、胆汁酸和过氧化物酶体增殖物。根据基因型-组织表达数据库，FABP3在心脏组织和骨骼肌中表达最丰富；然而，其他研究也发现它在肺、肾、乳腺、睾丸、胃肠道和脑中表达。通过结合和运输游离脂肪酸，FABP3作为心脏和骨骼肌细胞代谢的调节剂。

FABP3被认为与多种病理状况有关。它是内质网（ER）应激和内皮功能障碍的关键介质，响应于脂多糖诱导的损伤、棕榈酸诱导的损伤后的氧化应激，以及骨骼肌衰老中的ER应激。FABP3在骨骼中的积累已被证明与骨质疏松症有关。在突触核蛋白病中，如帕金森病，多项研究表明FABP3参与多巴胺能神经元中α-突触核蛋白的传播、摄取、积累和寡聚化。FABP3可能也在奖赏通路中发挥作用，因为它被证明与尼古丁成瘾有关。人类FABP3的单核苷酸多态性与骨密度、糖尿病和代谢紊乱、动脉粥样硬化和高血压有关。

血浆FABP3水平可能为心血管相关疾病提供有用的生物标志物。FABP3丰富地表达于肌细胞质中，并在心肌损伤后1小时内迅速释放。这意味着FABP3可作为判断疑似急性冠状动脉综合征病例的预后工具。它也可能用于预测心肌梗死面积。在乳腺癌患者的血浆中观察到较低的FABP3水平，这与体重指数呈正相关，并与心血管风险存在非显著关联。循环FABP3水平也被用作骨骼肌损伤的生物标志物。在大鼠中，血清FABP3被证明是骨骼肌毒性的强生物标志物。在恶病质患者的处理血浆样本中，血浆FABP3也上调，并与全身性炎症相关。

其他FABPs（FABP4、FABP5和FABP7）的失调在多种癌症类型中具有致癌作用。越来越多的证据表明，许多癌症类型表现出FABP3表达的改变。FABP1、FABP2、FABP6、FABP9和FABP12也可能参与癌症发病机制，但围绕这些蛋白质的研究很少。其他综述更全面地评估了这些其他亚型在癌症背景下的作用。

尽管FABP3在心脏和肌肉中表达最高，但在GTEx TARGET TCGA Xenatoil数据集中，与正常组织相比，其在原发性实体瘤中的表达经常发生显著变化。然而，这些组织内FABP3的表达相对于肌肉和心脏组织较低，可能表明此类变化的生物学重要性较小。尽管如此，该分析发现FABP3在肾上腺皮质癌、膀胱尿路上皮癌、肾嫌色细胞癌、肝细胞癌、胰腺腺癌、皮肤 cutaneous 黑色素瘤和睾丸生殖细胞肿瘤中显著上调。在胶质母细胞瘤、低级别胶质瘤、结肠腺癌、食道癌、肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、肺鳞状细胞癌、卵巢浆液性囊腺癌、前列腺腺癌和胃腺癌中则显著下调。

本综述评估了FABP3在癌症中的作用、其表达与患者结局的联系，以及通过基因敲低（KD）进行体外和体内FABP3抑制的效果。证据普遍表明FABP3的过表达具有致癌性，但在某些乳腺癌亚型中可能存在例外。

Breast cancers

FABP3，最初被鉴定为MDGI，在乳腺癌中研究最为广泛。早期研究报道FABP3在乳腺癌中被沉默，导致肿瘤组织中缺乏FABP3表达。FABP3被认为是抗肿瘤的，其失活被认为促进了乳腺癌的进展。然而，后来的研究发现，与良性组织相比，导管浸润癌中FABP3上调（尽管III级细胞显示较低的表达）。

Gliomas

研究通过基因沉默该蛋白质评估了FABP3在癌症中的作用。患者来源的BT12和BT13（胶质瘤）细胞被靶向短发夹RNA（shRNAs）shMDGI1和shMDGI2，它们分别具有100%和60-70%的FABP3敲低效率。FABP3敲低在体外降低了这些细胞的增殖、细胞活力、集落形成和集落大小。将FABP3敲低细胞颅内注射到免疫缺陷小鼠体内在体内并未导致肿瘤形成。

Breast cancer

FABP3最初被确定为乳腺组织中的生长抑制剂。在乳腺癌细胞系中的早期工作表明，当外源性存在于细胞培养基中或转染时，FABP3促进分化，减少增殖和克隆形成，从而引出了它可能是肿瘤抑制因子的假说。与传统的肿瘤抑制基因不同，编码区发现的突变很少；然而，几项研究支持FABP3表达的表观遗传抑制。

Commonalities in cancer FABP expression

回顾了FABP3、FABP5和FABP7在癌症中的作用后，很明显某些癌症类型表现出多种FABP亚型的失调。胶质母细胞瘤、胶质瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、乳腺癌、鳞状细胞癌、肺癌、结直肠癌、肾癌和子宫癌都有证据表明FABP3、FABP5和FABP7参与其病理过程。膀胱癌、胃癌和肝癌显示出FABP3和FABP5失调的证据。前列腺癌、宫颈癌和脑膜瘤涉及FABP5和FABP7。

Concluding remarks

本文表明，FABP3的上调在许多癌症类型中都很突出，并且通常与患者预后不良相关。使用FABP3敲低的细胞系研究表明，降低FABP3水平可以在体内减少肿瘤生长，并在体外减弱增殖、迁移、侵袭和集落形成。从机制上讲，这些与其将PUFAs运输到各种细胞命运的作用有关，包括：掺入脂滴以在氧化应激期间促进存活；为脂质过氧化提供底物，影响铁死亡；以及产生促肿瘤信号分子。FABP3在肿瘤微环境中的作用，特别是在脂肪细胞和免疫细胞中的作用，值得进一步研究。需要开发有效的FABP3抑制剂来充分探索其治疗潜力。总之，FABPs，特别是FABP3，代表了癌症生物学中一个新兴且令人兴奋的领域，为新的治疗策略提供了希望。