IL-6受体抑制对STEMI单核细胞的影响：ASSAIL-MI试验子研究揭示SOCS3下调介导的心脏保护新机制

《Drug Resistance Updates》：The effects of interleukin-6-receptor inhibition on monocytes in STEMI: a substudy of the ASSAIL-MI trial

本研究针对ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者，探讨了托珠单抗（tocilizumab）通过抑制白细胞介素-6受体（IL-6R）对单核细胞数量及功能的调控作用。研究发现，托珠单抗可显著降低STEMI患者24小时单核细胞计数，并通过下调细胞因子信号抑制因子3（SOCS3）重塑单核细胞转录组，进而抑制心肌细胞凋亡与单核细胞趋化，最终提升心肌挽救指数（MSI）。该研究为IL-6靶向治疗在急性冠脉综合征中的应用提供了新的机制依据。

　　

当急性心肌梗死发生时，心脏的血液供应突然中断，导致心肌细胞因缺氧而大量死亡。尽管通过经皮冠状动脉介入治疗（PCI）迅速开通堵塞的血管能挽救部分心肌，但随之而来的缺血/再灌注损伤却可能引发剧烈的炎症反应，反而加重组织损伤。近年来，炎症调控在心肌梗死治疗中的重要性日益凸显，尤其是白细胞介素-6（IL-6）这一关键炎症因子，已被证实与心肌损伤程度密切相关。然而，IL-6信号通路在心肌梗死中的具体作用机制，特别是其对免疫细胞功能的调控方式，仍有待深入探索。

在这项发表于《Drug Resistance Updates》的研究中，挪威奥斯陆大学医院的研究团队基于ASSAIL-MI随机临床试验，开展了一项预设的子研究，重点探讨了IL-6受体抑制剂托珠单抗对STEMI患者单核细胞的影响。研究团队通过多组学分析结合功能实验，揭示了托珠单抗通过调控单核细胞转录组谱，尤其是下调SOCS3表达，进而改善心肌损伤的新机制。

为系统评估托珠单抗的疗效，研究团队对199例STEMI患者（托珠单抗组101例，安慰剂组98例）进行了前瞻性随访，并在预设时间点（入院时、24小时、3-7天、3个月和6个月）采集血液样本。主要技术方法包括：全血细胞计数分析单核细胞动态变化；RNA测序（RNA-seq）检测分离自外周血CD14⁺单核细胞的转录组谱；流式细胞术分选单核细胞亚群（经典、中间、非经典亚型）；蛋白质印迹（Western blot）验证SOCS3蛋白表达；体外实验采用THP-1单核细胞系评估化学趋化功能，以及HL-1心肌细胞系模拟缺血/再灌注损伤模型分析细胞凋亡。

研究结果

Monocyte counts increased after PCI in the placebo, but not in the tocilizumab group: data from the whole ASSAIL-MI cohort

安慰剂组患者在接受PCI后24小时单核细胞计数显著升高，并在3-7天内维持高位，而托珠单抗组单核细胞计数始终稳定于基线水平。流式细胞术分析显示，托珠单抗对单核细胞各亚型比例无显著影响，表明其作用不限于特定亚型。

High monocyte counts 24 h after hospital admission were associated with decreased MSI and increased TnT in the placebo group: data from the whole ASSAIL-MI cohort

在安慰剂组中，24小时单核细胞计数与峰值肌钙蛋白T（TnT）水平呈正相关（r=0.38, p<0.01），与心肌挽救指数（MSI）呈负相关（r=-0.30, p<0.01），而托珠单抗组无此关联，提示单核细胞增多可能加重心肌损伤。

Tocilizumab augmented the expression of numerous gene transcripts 24 h after hospital admission: data from randomly selected patients in the ASSAIL-MI cohort

RNA测序显示，托珠单抗组在24小时时有316个基因表达发生显著改变，其中208个基因上调、108个下调。值得注意的是，单核细胞IL-6R和gp130（IL-6信号共受体）的基线表达水平与MSI呈负相关（IL-6R: r=-0.54, p=0.04；gp130: r=-0.64, p=0.01），进一步支持IL-6R作为治疗靶点的合理性。

Pathways involved in cytokine signaling were differentially regulated in monocytes from patients treated with tocilizumab: Data from randomly selected patients in the ASSAIL-MI cohort

通路富集分析表明，托珠单抗显著上调了“细胞因子信号通路”（如IL-12家族、生长激素、G-CSF及IL-20家族信号），同时直接抑制了IL-6信号通路。

SOCS3, a regulator of inflammation–RNA and protein levels fall in tocilizumab-treated patients: data from randomly selected patients in the ASSAIL-MI cohort

托珠单抗组单核细胞中SOCS3的mRNA和蛋白表达均显著降低（log2FC=-1.75, p=0.029），表明SOCS3下调可能是托珠单抗重塑细胞因子信号的关键环节。

Horizontal integration and analysis of transcriptomics datasets (hCoCena) in monocytes show differences between the two treatment groups: Data from randomly selected patients in the ASSAIL-MI cohort

基因共表达网络分析鉴定出16个功能模块，其中“slategray”模块（富含趋化相关基因）与高TnT、低MSI显著相关，且该模块在托珠单抗组中表达受抑。

Tocilizumab reduces monocyte chemotaxis: In vitro experiment

体外实验证实，托珠单抗可抑制IL-6预处理的THP-1单核细胞向MCP-1的趋化迁移（p<0.0001），验证了转录组数据的功能性结论。

Tocilizumab attenuates apoptosis in cardiomyocytes exposed to ischemia/reperfusion: In vitro experiment in a mouse cell line

在HL-1心肌细胞缺血/再灌注模型中，托珠单抗以剂量依赖方式降低细胞凋亡率（p<0.01），提示其可能通过直接作用于心肌细胞发挥保护效应。

结论与意义

本研究通过整合临床队列数据、转录组学及功能实验，系统阐述了托珠单抗在STEMI中发挥心脏保护作用的新机制。研究发现，托珠单抗不仅抑制单核细胞数量升高，更通过下调SOCS3重塑其转录组功能，进而减弱单核细胞趋化性与心肌细胞凋亡。这些效应共同贡献于心肌损伤的减轻与挽救指数的提升。该研究不仅深化了对IL-6信号通路在心血管炎症中作用的理解，也为拓展免疫调节疗法在急性冠脉综合征中的应用提供了理论依据。未来需进一步探索SOCS3调控网络在心肌组织中的具体作用路径，以及托珠单抗在不同人群（如女性患者）中的疗效差异。