在中国，围手术期使用卡瑞利珠单抗和阿帕替尼联合化疗治疗局部晚期胃癌：一项二期随机对照试验的三年生存结果

《Eco-Environment & Health》：Perioperative camrelizumab and apatinib combined with chemotherapy for locally advanced gastric cancer in China: three-year survival outcomes of phase 2 randomized controlled trial

胃癌新辅助化疗联合抗PD-1和抗VEGF治疗（CA-SAP）与单纯化疗（SAP）的3年生存结局及亚组分析。研究发现CA-SAP组3年PFS为64%（95%CI 52%-79%），优于SAP组的48%（95%CI 36%-64%），但OS无显著差异（63% vs 61%）。亚组分析显示ECOG PS 0患者OS率更高（71% vs 53%），而PS1患者效果相反。研究强调需基于临床病理分子标志物进行个体化治疗。

　　### 胃癌治疗的最新进展与挑战

胃癌是一种全球范围内高发的恶性肿瘤，尤其在亚洲地区，其发病率和死亡率均较高。对于局部晚期胃癌（Locally Advanced Gastric Cancer, LAGC），目前唯一可能实现治愈的方法是根治性手术。然而，即便经过手术切除，仍有相当比例的患者在术后出现肿瘤复发，这使得术后治疗策略的优化变得尤为重要。因此，近年来研究者们不断探索新的治疗手段，以期提高LAGC患者的生存率和生活质量。

#### 术前化疗的现状与局限性

术前化疗（Neoadjuvant Chemotherapy）作为LAGC治疗的重要组成部分，已被广泛应用于临床实践。术前化疗的主要目的是缩小肿瘤体积，提高手术切除率，并评估肿瘤对治疗的反应情况。然而，尽管术前化疗在一定程度上能够改善患者的预后，但仍无法完全消除微转移，这是导致术后复发的主要原因之一。因此，寻找能够更有效地清除微转移的治疗方案成为当前研究的重点。

在这一背景下，免疫治疗和抗血管生成治疗逐渐成为研究热点。免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）能够通过增强机体免疫系统对肿瘤的识别和杀伤能力，提高治疗效果。而抗血管生成药物（如apatinib）则通过抑制肿瘤血管生成，减少肿瘤的血液供应，从而抑制其生长和转移。将这两种治疗手段与术前化疗相结合，被认为可能在提高病理完全缓解率（Pathological Complete Response, PCR）和延长无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）方面具有潜在优势。

#### 研究背景与意义

Arise-FJ-G005是一项多中心、开放标签、II期、随机对照试验，旨在评估术前联合camrelizumab和apatinib的化疗方案（CA-SAP）与单纯化疗（SAP）在LAGC患者中的疗效和安全性。研究纳入了106名符合条件的患者，并将其随机分为CA-SAP组和SAP组，分别接受术前化疗和联合免疫治疗及抗血管生成治疗。该研究的初步结果表明，CA-SAP组的病理完全缓解率显著高于SAP组，提示该联合治疗方案可能在短期内对肿瘤控制具有积极作用。

然而，随着研究的深入，研究者们进一步关注了这种治疗方案对患者长期生存的影响。因此，本研究特别报告了CA-SAP与SAP在3年生存期（包括无进展生存期和总生存期）方面的数据。研究结果表明，尽管CA-SAP组在无进展生存期方面表现出一定的优势，但在总生存期方面并未显示出显著的改善。此外，该治疗方案在耐受性方面也存在一定的挑战，这提示需要进一步探索更优的治疗策略，以减少不良反应并提高患者依从性。

#### 研究方法与设计

Arise-FJ-G005研究是一项多中心、开放标签、II期、随机对照试验，研究时间从2020年6月18日持续到2022年3月31日。研究对象为符合入组标准的LAGC患者，其临床分期为cT2–4，N+，M0。研究采用1:1随机分组的方式，将患者分为CA-SAP组和SAP组。CA-SAP组接受camrelizumab（200 mg静脉注射）和apatinib（250 mg口服）联合nab-paclitaxel（125 mg/m2静脉注射）和S-1（40–60 mg口服）治疗，而SAP组仅接受nab-paclitaxel和S-1。所有患者在术前接受三周期的化疗，并在术后接受五周期的辅助治疗。如果术前治疗未完成，患者将在术后继续治疗以确保总疗程为八周期。

研究的终点包括主要终点（主要病理缓解率，MPR）和次要终点（3年无进展生存期和总生存期）。研究采用修改后的意向性治疗（Modified Intent-to-Treat, mITT）人群和符合方案（Per Protocol, PP）人群进行分析。mITT人群包括所有随机分组并至少接受一剂分配治疗的患者，而PP人群则包括在治疗过程中未出现重大偏离的患者。此外，研究还对不良反应、治疗依从性以及后续治疗策略进行了详细分析。

#### 研究结果与分析

研究共纳入106名患者，其中51名分配至CA-SAP组，53名分配至SAP组。在mITT分析中，CA-SAP组的3年无进展生存期为64%（95%置信区间：52%–79%），而SAP组为48%（95%置信区间：36%–64%）。调整后的风险比（HR）为0.512（95%置信区间：0.263–0.998），表明CA-SAP组的无进展生存期优于SAP组，但这一优势并未转化为总生存期的显著改善。CA-SAP组的3年总生存期为63%（95%置信区间：51%–78%），而SAP组为61%（95%置信区间：49%–77%），调整后的HR为0.987（95%置信区间：0.481–2.026），说明两种治疗方案在总生存期方面无显著差异。

进一步的亚组分析显示，ECOG表现状态（Performance Status, PS）是影响治疗效果的重要因素。在ECOG PS为0的患者中，CA-SAP组的3年总生存期为71%（95%置信区间：57%–89%），而SAP组为53%（95%置信区间：39%–73%），提示CA-SAP可能对ECOG PS为0的患者更具优势。然而，在ECOG PS为1的患者中，SAP组的3年总生存期显著优于CA-SAP组，这表明治疗效果在不同亚组中存在显著差异。

研究还对不良反应进行了详细分析。CA-SAP组的不良反应发生率显著高于SAP组，其中最常见的不良反应包括白细胞减少、中性粒细胞减少和肝功能异常。值得注意的是，CA-SAP组中17名患者（33%）出现了免疫相关不良反应（irAEs），其中以甲状腺功能减退最为常见。尽管不良反应的发生率较高，但并未对患者的生存期产生显著影响。

#### 临床意义与未来研究方向

本研究的发现具有重要的临床意义。首先，CA-SAP组在无进展生存期方面表现出一定的优势，但总生存期的改善并不显著，这提示需要进一步研究如何提高该联合治疗方案的长期疗效。其次，研究结果显示，治疗效果在不同亚组中存在显著差异，尤其是ECOG PS为0和1的患者，这表明个体化治疗策略可能在提高疗效方面具有重要价值。因此，未来的研究应更加关注如何根据患者的临床、病理和分子特征进行精准分层，以实现更有效的治疗。

此外，研究还发现，尽管CA-SAP组在术前化疗中表现出较高的病理完全缓解率，但术后继续使用camrelizumab和apatinib并未带来额外的生存获益。这提示在术后是否继续使用免疫治疗和抗血管生成药物仍需进一步探讨。同时，研究发现，术后接受免疫治疗的患者比例在SAP组中显著高于CA-SAP组，这可能与CA-SAP组患者因不良反应而提前终止治疗有关。

#### 研究的局限性与展望

尽管本研究为LAGC的治疗提供了重要的参考，但仍存在一定的局限性。首先，研究采用的是两组设计，无法直接比较CA-SAP与其他单一治疗方案（如单纯免疫治疗或单纯抗血管生成治疗）的优劣。其次，研究中部分患者因术前评估不充分而可能存在隐匿性转移，这可能影响研究结果的准确性。此外，研究的生存分析和亚组分析均为描述性和探索性，未来需要更大规模、国际多中心的III期临床试验来进一步验证这些发现。

总体而言，Arise-FJ-G005研究为LAGC的术前联合治疗提供了新的视角。尽管CA-SAP组在无进展生存期方面表现出一定的优势，但在总生存期方面并未带来显著改善，这提示需要进一步优化治疗方案，以提高其长期疗效和患者耐受性。同时，研究结果强调了个体化治疗策略的重要性，未来应更加关注如何根据患者的个体特征进行精准分层，以实现最佳的治疗效果。