持续性缓解的 opsoclonus-myoclonus-ataxia 综合征患者的运动、认知、情感和沟通能力表现

《European Journal of Paediatric Neurology》：Motor, Cognitive, Affective, and Communication Outcomes in Patients with Sustained Remission of Opsoclonus-Myoclonus-Ataxia Syndrome

本研究评估了使用统一免疫治疗方案的16名缓解4年以上的OMS患者的长期运动、认知、情绪及沟通结局，发现50%存在残留轻度运动症状，37.5%认知障碍，37%沟通困难，50%焦虑。CCAS在开始时普遍存在，并在结局时持续存在于50%患者，且延迟治疗和更多复发与更差认知及运动结局相关。

　　Opsoclonus-Myoclonus-Ataxia Syndrome (OMS) 是一种罕见的、由免疫系统异常引起的神经行为性疾病，主要影响婴幼儿。这种疾病的特点是出现眼球震颤（opsoclonus）、肌阵挛（myoclonus）和共济失调（ataxia）等症状，同时伴随极端易怒、睡眠障碍以及先前获得的运动和语言能力的丧失。OMS 的诊断通常具有挑战性，因为缺乏明确的生物学标志物，且在许多情况下，初始诊断存在误判。因此，OMS 的诊断主要依赖于临床评估。

OMS 的发病原因多种多样，其中大约一半的病例属于副肿瘤性，通常与周围神经母细胞瘤相关，尤其是神经母细胞瘤。其余病例可能涉及自发消退的肿瘤或未知的自身免疫机制，这些机制可能由先前的感染或疫苗接种引发。无论其具体病因如何，OMS 的病理机制均与神经炎症密切相关。因此，早期和有效的免疫治疗对于防止疾病复发和阻止其进展至关重要。

在 OMS 的治疗过程中，通常包括肿瘤切除和针对神经母细胞瘤的特定化疗。然而，免疫治疗是管理 OMS 的主要手段。目前有两种常用的免疫治疗方案：一种是综合性的多模式免疫治疗，包括糖皮质激素（如促肾上腺皮质激素 ACTH 或地塞米松 dexamethasone）、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、利妥昔单抗（rituximab）和环磷酰胺（cyclophosphamide）的联合使用；另一种是欧洲逐步升级的治疗方案，该方案根据患者的临床反应调整治疗强度。早期启动这些治疗方案已被证明能够改善患者的运动和认知功能。然而，尽管有这些干预措施，OMS 在儿童中的复发率仍然较高，这对患者的完全康复构成了重大威胁，并可能导致疾病进一步恶化。

在 OMS 患者中，大多数能够实现长期的粗大运动功能恢复。然而，认知、行为和情感方面的缺陷却可能在其他神经系统症状改善后依然存在。这些患者可能表现出复杂的学习障碍，如阅读障碍（dyslexia）、注意力缺陷、表达性语言问题、视觉空间功能障碍、社会交流障碍以及行为失控。值得注意的是，即使这些患者的全量智商（FSIQ）在正常范围内，他们仍可能表现出这些认知和行为上的困难。

这些症状模式与 Cerebellar Cognitive Affective Syndrome（CCAS）高度一致。CCAS 是一种与后脑干小脑损伤相关的综合征，表现为执行功能、视觉空间能力、语言处理和情绪调节方面的障碍。由于 CCAS 的存在，临床评估不仅关注于运动症状的改善，还需要特别注意非运动性后果，如认知和情感障碍。CCAS 的诊断在 OMS 患者中具有重要意义，因为它可以帮助医生更全面地评估患者的状况，并制定针对性的神经心理评估和干预计划。然而，目前对于 CCAS 在儿童和年轻成人 OMS 患者中的诊断尚未有系统性的研究。

本研究的目标是评估接受统一免疫治疗方案的 OMS 患者在长期缓解后的运动、认知、情感和沟通功能，同时分析 OMS 的临床特征与长期功能结果之间的相关性。具体而言，我们调查了 OMS 发病初期 CCAS 的存在及其严重程度，以及这些症状在康复过程中的表现，以及它们对长期结果的影响。

研究纳入了 16 名 OMS 患者，这些患者在以色列沃尔丰医疗中心的儿童运动障碍诊所接受了长期随访。入选标准包括：1. 根据 OMS 的诊断标准，即同时满足四个特征中的三个（眼球震颤、共济失调或肌阵挛、行为改变或睡眠障碍、以及神经母细胞瘤）；2. 患者已维持 OMS 缓解至少四年（范围为 4 至 19 年）。临床缓解被定义为症状消失至少持续两个月。

在 OMS 发病初期，13 名患者表现出 CCAS 相关的症状，这些症状通过医疗记录、临床检查结果以及父母在初始评估期间填写的问卷来评估。评估内容涵盖了四个主要领域：行为症状（如行为障碍、情绪爆发、易怒和缺乏抑制）、情绪变化（如情绪波动、攻击行为、情绪低落和无法安抚的情绪状态）、语言和沟通能力以及社会行为。CCAS 的严重程度在研究结束时仍然存在于 50%（8/16）的患者中，这表明即使 OMS 的运动症状得到缓解，CCAS 相关的非运动性后果依然显著。

研究结果显示，所有患者均实现了 OMS 的缓解，但仍有 50% 的患者表现出轻微的运动症状残留。认知障碍在 37.5% 的患者中被发现，其中 25% 的患者表现出中度至重度的智力障碍。沟通困难在 37% 的患者中被报告，50% 的患者在焦虑筛查中呈阳性。这些发现表明，OMS 的长期影响不仅限于运动功能，还涉及多个神经心理领域。

进一步分析表明，较差的认知和运动结果与治疗开始的延迟、较高的复发频率以及发病初期 CCAS 的严重程度密切相关。这提示我们，OMS 的长期预后可能受到多种因素的影响，而不仅仅是疾病的初始表现。因此，早期识别和评估 CCAS 可能对预测患者的长期结果具有重要意义。

此外，本研究还强调了在 OMS 诊断和治疗过程中，CCAS 的评估需要更加细致和系统化。由于目前尚无专门针对儿童的 CCAS 评估工具，因此有必要开发适合不同年龄段儿童的评估方法。这不仅可以帮助医生更准确地判断患者的病情，还可以为制定个性化的干预措施提供依据。

在沟通功能方面，研究发现 37% 的患者存在显著的沟通障碍，且在父母的 ASRS 评估中，年龄较大的儿童表现出更严重的沟通问题。这一发现引发了关于 OMS 患者社会沟通困难的机制探讨。有研究提出，后脑干小脑的损伤可能是导致这些沟通障碍的主要原因。后脑干小脑的损伤可能影响语言处理、社交互动和情绪调节能力，从而导致患者在社会交流方面出现困难。

在焦虑方面，研究发现 50% 的患者在焦虑筛查中呈阳性，这表明焦虑是 OMS 患者中较为常见的症状之一。父母使用 SCARED 量表进行评估，结果显示这些患者存在显著的焦虑症状。这一发现与先前的研究结果一致，即 OMS 患者常常表现出广泛的情感调节障碍，包括焦虑、夜惊和行为失控等。

值得注意的是，尽管 OMS 患者可能表现出这些非运动性症状，但神经母细胞瘤的存在和其治疗似乎并未对患者的长期结果产生显著影响。这提示我们，OMS 的非运动性后果可能与小脑的损伤本身有关，而不仅仅是与肿瘤的存在相关。因此，治疗策略应不仅关注于消除肿瘤，还需要考虑如何减轻小脑损伤带来的长期影响。

本研究的局限性在于样本量较小且具有异质性，且评估仅在单一时间点进行，而非纵向追踪。此外，用于评估 CCAS 严重程度的量表尚未在 18 岁以下的儿童中得到验证，因此其结果可能存在一定的偏差。同时，SCARED 量表虽然已被广泛使用，但其在 OMS 患者中的适用性尚未经过专门验证。这些局限性可能影响研究结果的普适性和准确性。

尽管存在这些局限性，本研究仍提供了重要的临床信息。它强调了在 OMS 的治疗过程中，除了关注运动症状的缓解外，还需要对认知、情感和沟通功能进行持续的监测和评估。这不仅有助于更好地理解 OMS 的长期影响，也为制定更全面的治疗和康复计划提供了依据。

OMS 是一种影响儿童大脑的免疫介导性疾病，涉及前脑和后脑干小脑的广泛损伤。前脑小脑的损伤通常与运动功能障碍相关，而后脑干小脑的损伤则可能导致严重的情感障碍、认知和执行功能缺陷、沟通困难以及睡眠问题，这些特征与 CCAS 高度一致。因此，CCAS 可能是 OMS 患者在长期缓解后仍面临的主要神经心理问题。

CCAS 可能早于 OMS 的症状出现，这表明小脑损伤可能在 OMS 发病之前就已经发生。这种早期损伤可能对患者的神经发育产生深远影响，即使在 OMS 的运动症状得到缓解后，这些非运动性后果依然存在。因此，CCAS 的识别和评估应成为 OMS 治疗和随访过程中的重要组成部分。

总体而言，OMS 的长期影响远比其运动症状更为复杂和广泛。除了运动功能的改善，患者还需要面对认知、情感和沟通方面的挑战。这些挑战可能对患者的生活质量、学习能力和社交互动产生深远影响。因此，针对 OMS 的治疗和管理不仅需要关注于消除症状，还需要考虑如何改善患者的长期功能。

未来的研究应致力于开发更有效的评估工具，以更准确地识别和量化 CCAS 的影响。此外，还需要探索针对这些非运动性症状的干预措施，以帮助患者更好地适应日常生活并提高其社会功能。通过这些努力，我们可以为 OMS 患者提供更全面的治疗方案，从而改善他们的长期预后。

OMS 的研究仍处于发展阶段，许多问题尚未得到充分解答。例如，CCAS 的确切机制、不同治疗方案对非运动性症状的影响、以及如何在早期识别这些症状并采取干预措施等。这些问题的解答将有助于我们更深入地理解 OMS 的病理生理学，并为患者提供更精准的治疗和管理策略。

总之，OMS 是一种复杂的神经免疫性疾病，其影响不仅限于运动功能，还涉及多个神经心理领域。尽管当前的免疫治疗方案能够有效缓解运动症状，但长期的认知、情感和沟通功能障碍仍然存在。因此，对于 OMS 患者的管理应更加全面，不仅要关注疾病的缓解，还要重视其长期的神经心理后果。通过早期和系统的 CCAS 评估，我们或许能够更好地预测患者的长期结果，并制定更有效的干预措施，以帮助这些患者实现更好的生活质量。