整合多组学揭示线粒体与铁死亡相关基因在宫颈癌预后中的关键作用

《Experimental Cell Research》：Integrative multi-omics analysis identifies mitochondria- and ferroptosis-related prognostic genes in cervical cancer

本研究通过整合多组学数据（TCGA、GEO）结合机器学习、WGCNA和孟德尔随机化（MR）分析，鉴定出HSDL2、AMACR和CBR3三个宫颈癌（CC）预后关键基因，构建的风险模型在训练集和验证集中AUC值均>0.7，并证实风险评分与T/N分期均为独立预后因素。研究进一步通过免疫浸润分析和单细胞测序（scRNA-seq）揭示了M0巨噬细胞、静息髓系树突状细胞（mDCs）及上皮/癌细胞分化状态在肿瘤微环境中的重要作用，为宫颈癌精准治疗提供了新靶点。

　　

Highlight

宫颈癌（CC）是一种机制复杂的重大健康挑战，其发展过程与线粒体功能障碍和铁死亡密切相关。本研究通过整合转录组、单细胞RNA测序（scRNA-seq）和孟德尔随机化（MR）数据，鉴定出三个预后关键基因——HSDL2、AMACR和CBR3，并构建了一个高效的风险模型，深入揭示了它们的临床相关性及潜在作用机制。

Discussion

HSDL2属于短链脱氢酶/还原酶家族，通过调节脂质代谢和氧化应激参与肿瘤进展。AMACR（α-甲基酰基辅酶A消旋酶）作为过氧化物酶体β-氧化途径的关键酶，其表达异常与多种癌症的侵袭性相关。CBR3（羰基还原酶3）则通过代谢致癌醛类物质影响细胞氧化平衡。风险模型分析显示，高风险组（HRG）患者生存率显著降低（P < 0.05），模型在训练集和验证集中均表现出强大预测能力（AUC > 0.7）。此外，风险评分、肿瘤（T）分期和淋巴结（N）分期被确定为列线图模型的独立预后因素（风险比HR ≠ 1，P < 0.5）。共富集通路分析提示，同种异体排斥等免疫相关通路可能参与CC进展。免疫浸润分析进一步揭示，HRG与LRG在M0巨噬细胞和静息髓系树突状细胞（mDCs）中存在显著差异（P < 0.5）。单细胞伪时间分析显示，巨噬细胞和上皮/癌细胞是CC进展的关键贡献者，分别呈现13种和7种 distinct 分化状态。值得注意的是，HSDL2和CBR3在正常与CC样本中的表达水平差异显著（P < 0.05），凸显其作为生物标志物的潜力。

Conclusion

HSDL2、AMACR和CBR3被确立为宫颈癌的预后生物标志物。本研究构建的风险模型具有稳健的预测准确性，为宫颈癌的临床预后评估及个性化治疗提供了科学依据。